非小細胞肺がんにおける腫瘍線維化の非侵襲的評価：RaFiSTモデルの可能性

8月 23, 2026 · 論文解説

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解説対象論文: RaFiST: a radiomics model for non-invasive stratification of tumor fibrosis and prognostic prediction in non-small cell lung cancer
European Radiology｜被引用数: 0（2026年8月23日時点）

非小細胞肺がん（NSCLC）の治療は複雑であり、腫瘍の特性をより深く理解することが求められています。本記事では、European Radiology誌に掲載された研究『RaFiST: a radiomics model for non-invasive stratification of tumor fibrosis and prognostic prediction in non-small cell lung cancer』に基づき、腫瘍線維化が非小細胞肺がんの独立した予後リスク因子であり、造影CT画像から得られるラジオミクス特徴量を用いた新しい非侵襲的層別化ツール「RaFiST」が、腫瘍線維化の予測と予後予測に優れた性能を示すことを解説します。

研究サマリー（FINER & PICO）

Feasible実施可能性	多施設からの大規模データを利用し、既存のCT画像と病理データからラジオミクスモデルを開発したため、実現可能性が高いです。
Ethical倫理面	本研究は倫理委員会の承認を得ており、匿名化されたデータと後ろ向き研究デザインのため同意取得は免除されました。
Interesting面白さ	非小細胞肺がんにおける腫瘍線維化の予後予測値を明らかにし、非侵襲的評価ツールを開発するという新規性が高いです。
Novel新規性	非小細胞肺がんにおける腫瘍線維化を層別化する初のラジオミクスモデル（RaFiST）であり、分子メカニズムも解明しています。
Relevant切実さ	非小細胞肺がんの予後予測を改善し、個別化治療に貢献する非侵襲的バイオマーカーは臨床的に非常に重要です。
Measurable測定可能性	腫瘍線維化は病理学的コラーゲン分画で定量化され、RaFiSTモデルの性能はAUCなどの指標で測定されました。
Modifiable派生・改善	RaFiSTによる高リスク対象者の早期特定は、術後補助療法や監視体制の変更など、治療戦略の調整に繋がる可能性があります。
Structured文章構造	多施設共同の後ろ向き研究であり、病理組織学的定量化、ラジオミクスモデル開発、トランスクリプトミクス解析という構造化されたフレームワークで実施されました。
PICO / PECO対象・介入・比較・結果	P:非小細胞肺がん切除対象者、I:RaFiSTによる線維化層別化、C:従来の臨床モデル・直接ラジオミクスモデル、O:予後予測（DFS/OS）

はじめに：肺がん治療の新たな手がかり「腫瘍線維化」

どうも、Beyond the Pixelです。非小細胞肺がん（NSCLC）は、世界的に罹患率と死亡率が高い悪性腫瘍の一つであり、その治療は依然として多くの課題を抱えています。特に、腫瘍内部の不均一性や薬剤耐性の獲得が、標準治療の長期的な効果を制限する要因となっています。近年、治療の行き詰まりは、腫瘍細胞だけでなく、腫瘍微小環境の動的な変化にも起因すると考えられています。

腫瘍微小環境における細胞外マトリックス（ECM）の異常な変化は、腫瘍の進行、浸潤、および化学療法への耐性の主要な要因として認識されています。この異常なECMリモデリングは、薬剤浸透に対する物理的障壁を作り出すだけでなく、メカノトランスダクションや生化学的シグナルを介して免疫逃避を誘発することが知られています。特に、過剰な線維性コラーゲンの沈着によって特徴づけられる「腫瘍線維化」は、肺腺がん（ADC）と扁平上皮がん（SCC）の両方で病理学的な重要な特徴であり、予後不良と強く関連することが示されています。しかし、非小細胞肺がんにおける腫瘍線維化に関する研究は、これまで限られていました。

本研究では、非小細胞肺がんにおける腫瘍線維化の予後予測値を明らかにし、非侵襲的な対象者層別化のための新しいラジオミクス線維化層別化ツール（RaFiST）の開発を目指しました。病理組織学的な線維化定量化と最先端のラジオミクス技術を組み合わせることで、腫瘍線維化を非侵襲的に評価し、個別化された治療戦略に貢献する可能性を探ります。

研究デザインとRaFiSTモデルの開発プロセス

本研究は、非小細胞肺がん切除術を受けた532名の対象者を対象とした多施設共同後ろ向き研究として実施されました。研究デザインは、(1)腫瘍組織切片をピクロシリウスレッド（PSR）染色にかけ、ImageJソフトウェアでコラーゲン分画を定量化する段階、(2)コックス回帰分析を用いて腫瘍線維化と無病生存期間（DFS）および全生存期間（OS）との関連を評価し、最適なカットオフ値を決定する段階、(3)CT画像に基づくラジオミクスモデルを開発し、線維化の非侵襲的予測のために検証する段階、の3段階の分析フレームワークで構成されました。その後、モデルの根底にある分子メカニズムを調査するためにトランスクリプトミクス解析も行われました。

**Figure 1.** Fig. 1 The overall ﬂowchart (a) of this study and Venn diagram (b) summarizing the multimodal cohort. PSR, picrosirius red; CECT, contrast-enhanced computed tomography; VOI, volume of interest; RaFiST, the radiomics ﬁbrosis stratiﬁcation tool解説: この図は、本研究全体のフローチャート（a）と、マルチモーダルコホートをまとめたベン図（b）を示しています。研究は病理学的準備、画像準備、モデル開発・解釈という段階を経て進められたことが分かります。

対象者は、2つの医療施設から募集され、センター1（トレーニングコホート）からは399名、センター2（外部テストコホート）からは133名が研究に組み込まれました。CT検査は手術前3週間以内に行われ、病理組織学的に非小細胞肺がんと確定診断された対象者が含まれました。CT検査前に抗がん治療を受けている対象者や、病理組織切片が利用できない対象者などは除外されました。

**Figure 2.** Fig. 2 Flowchart of the study enrollment process. NSCLC, non-small cell lung cancer解説: このフローチャートは、研究対象者の登録プロセスを詳細に示しています。センター1とセンター2における対象者の選定基準、除外基準、および最終的に各コホート（生存分析コホート、ラジオミクス開発コホート）に組み込まれた対象者数が示されています。

研究に参加した対象者のベースライン特性は、トレーニングコホートとテストコホート間で、一部の項目（腫瘍径、喫煙、補助療法、Tステージ、ステージ、組織型、病変部位）で統計的に有意な差が見られましたが、年齢、線維化スコア、性別、リンパ節転移ステージなどでは有意な差はありませんでした。

**Table 1.** Table 1 Baseline characteristics of patients included in this study解説: この表は、本研究に組み込まれた対象者のベースライン特性を示しています。総計、トレーニングコホート、テストコホートそれぞれの対象者数、年齢、腫瘍径、線維化スコア、性別、喫煙歴、補助療法、グレード、臨床Tステージ、臨床Nステージ、ステージ、組織型、病変部位に関する統計データとp値が含まれています。

RaFiSTモデルは、治療前の造影CTスキャン画像から開発されました。まず、標準化された前処理（画像のリサンプリング、Hounsfield Unit（HU）値のトリミング）を施し、腫瘍の領域（VOI）を半自動的にセグメンテーションしました。その後、PyRadiomicsを用いて、形状特徴、一次特徴、テクスチャ特徴など合計2033個のラジオミクス特徴量を抽出しました。これらの特徴量から、LASSO回帰法と10分割交差検証を用いて、最も頑健な9つの特徴量を特定しました。

予測モデルの構築には、サポートベクターマシン（SVM）、LightGBM、Gradient Boostingの3つの機械学習分類器が評価され、LightGBMが最も優れた識別性能を示しました。トレーニングコホートではAUC 0.879、テストコホートではAUC 0.813という優れた性能を達成し、腫瘍線維化の予測において高い精度を示しました。

**Table 2.** Table 2 Performance of three machine learning models for predicting tumor ﬁbrosis解説: この表は、腫瘍線維化を予測するための3つの機械学習モデル（Gradient boosting、SVM、LightGBM）の性能を比較しています。トレーニングコホートとテストコホートそれぞれにおいて、精度、AUC、感度、特異度、適合率、F1スコアが示されています。

LightGBMは、精度、感度、特異度、適合率、F1スコア、AUCの6つの主要な評価指標全てにおいて優れた全体的性能をカバーしていることがレーダーマップ分析で示されました。

**Figure 5.** Fig. 5 Performance of the three machine learning models to predict tumor ﬁbrosis. ROC curves of the three machine learning models in the a training and b test cohorts. c Radar maps of the six diagnostic indices (accuracy, sensitivity, speciﬁcity, precision, F1 score, and AUC) in the training and test cohorts for all three machine learning models. d DCA of the LightGBM model for predicting the ﬁbrosis degree in the test cohort. The Y-axis measures the net beneﬁt, and the blue line represents the LightGBM model. e Confusion matrices of LightGBM in the training and test cohorts. AUC, area under the curves解説: この図は、腫瘍線維化を予測するための3つの機械学習モデルの性能を評価しています。トレーニングコホート（a）とテストコホート（b）におけるROC曲線、トレーニングコホートとテストコホートにおける6つの診断指標（精度、感度、特異度、適合率、F1スコア、AUC）のレーダーマップ（c）、テストコホートにおけるLightGBMモデルのDCA（d）、およびトレーニングコホートとテストコホートにおけるLightGBMの混同行列（e）が示されています。

最終的に、LightGBMがRaFiSTの開発に採用されました。

腫瘍線維化の予後予測値とRaFiSTの臨床的意義

多変量コックス回帰分析の結果、線維化スコアは両センターにおいて、無病生存期間（DFS）および全生存期間（OS）の独立したリスク因子であることが明らかになりました。最適な線維化のカットオフ値11.12%を基に、対象者は高線維化群と低線維化群に層別化されました。高線維化群の対象者は、両コホート全体で有意に生存期間が短いことが示されました（全p < 0.01）。例えば、高線維化群の代表的な症例では、造影CT画像上で病変が認められ、病理組織学的にも高いコラーゲン沈着が確認されています。

**Figure 3.** Fig. 3 Representative cases of NSCLC patients stratiﬁed into high- and low-ﬁbrosis groups. a–c A representative case from the high-ﬁbrosis group and d–f a case from the low-ﬁbrosis group. For each case, images are shown from left to right: axial contrast-enhanced CT scan, PSR staining (original magniﬁcation, ×20), and the corresponding ImageJ-processed image for collagen quantiﬁcation解説: この図は、高線維化群（a-c）と低線維化群（d-f）に層別化された非小細胞肺がん対象者の代表的な症例を示しています。各症例について、軸方向造影CTスキャン画像、ピクロシリウスレッド（PSR）染色画像（元の倍率、×20）、およびコラーゲン定量化のための対応するImageJ処理画像が左から右に表示されています。

Kaplan-Meier分析とログランク検定により、トレーニングコホートと外部テストコホートの両方で、高線維化群と低線維化群の間でDFSとOSの両方に有意な差があることが示されました（全p < 0.001）。これは、RaFiSTがリスク評価のための臨床的有用性を持つことを支持しています。RaFiST高値群の対象者は、RaFiST低値群と比較して、DFSとOSが有意に悪く、これは多変量解析においても独立した予後因子として維持されました。

**Figure 4.** Fig. 4 Kaplan–Meier plots of DFS and OS stratiﬁed by high- and low-ﬁbrosis groups in NSCLC patients. a Disease-free survival. b Overall survival. Training cohort (n = 384), external test cohort (n = 124), and the subgroups of patients receiving postoperative adjuvant therapy, including the Train- Tx subgroup (n = 297) and Test-Tx subgroup (n = 73). DFS, disease-free survival; OS, overall survival; Tx, adjuvant therapy解説: この図は、非小細胞肺がん対象者の高線維化群と低線維化群に層別化された無病生存期間（DFS）（a）および全生存期間（OS）（b）のKaplan-Meierプロットを示しています。トレーニングコホート、外部テストコホート、および術後補助療法を受けた対象者のサブグループでの生存率の差が比較されています。

**Table 3.** Table 3 Univariable and multivariable Cox regression of clinicopathological variables with disease-free survival in two centers解説: この表は、トレーニングコホートとテストコホートの2つのセンターにおける、疾患のない生存期間（DFS）に関する臨床病理学的変数の単変量および多変量コックス回帰分析の結果をまとめています。各変数のハザード比（HR）、95%信頼区間（CI）、およびp値が示されています。

**Table 4.** Table 4 Univariable and multivariable Cox regression of clinicopathological variables with overall survival in two centers解説: この表は、トレーニングコホートとテストコホートの2つのセンターにおける、全生存期間（OS）に関する臨床病理学的変数の単変量および多変量コックス回帰分析の結果をまとめています。各変数のハザード比（HR）、95%信頼区間（CI）、およびp値が示されています。

さらに、臨床因子とRaFiSTを組み合わせた複合モデル（Clinical-RaFiSTモデル）は、ベースラインの臨床モデルや直接的なラジオミクスモデルよりも優れた予後予測性能を示し、5年DFSのAUCは0.827を達成しました。この結果は、RaFiSTが非小細胞肺がんにおける腫瘍線維化の層別化と予後予測のための堅牢な非侵襲的画像バイオマーカーとして機能することを示しています。RaFiSTは、従来のTNMステージングシステムとは独立した予後予測値を提供するため、このバイオマーカーを補完的なツールとして統合することで、対象者のリスク層別化を最適化し、より洗練された個別化された予後予測システムを確立できると考えられます。

RaFiSTの分子生物学的背景と将来への展望

RaFiSTモデルの根底にある分子メカニズムを解明するため、トランスクリプトミクス解析が行われました。RaFiST高値群の対象者では、細胞外マトリックスのリモデリング、低酸素、免疫抑制に関連する経路が有意に活性化していることが示されました。特に、MMP1（浸潤を促進する酵素）やLOXL4（コラーゲン架橋を駆動する酵素）などのECMリモデリングに関わる遺伝子が有意に上方制御されていました。

また、GSEA（遺伝子セット濃縮分析）により、RaFiST高値群は、細胞外マトリックスの組織化経路、特に超分子線維集合とポリマー性細胞骨格線維形成が有意に活性化していることが明らかになりました。対照的に、骨髄系白血球遊走や細胞ストレス応答といった免疫関連プロセスは有意に抑制されており、これは「免疫学的コールド腫瘍」の微小環境を示唆しています。さらに、RaFiST高値群ではグルタミン酸レベルの上昇や低酸素スコアの増加が見られ、これは密なコラーゲン沈着が酸素や栄養素の拡散に対する物理的障壁となり、これらの微小環境ストレスを促進する可能性を示唆しています。

**Figure 6.** Fig. 6 (See legend on next page)**解説:** この図は、非小細胞肺がんにおけるRaFiSTの分子相関性を示しています。遺伝子発現のボルケーノプロット（a）、RaFiST高値群と低値群で濃縮された分子経路を示すバブルプロット（b）、RaFiSTと有意に関連する分子経路の濃縮・枯渇プロットの例（c）、HALLMARK_HYPOXIA遺伝子セットを用いたssGSEAによる低酸素スコア（d）、およびMETAFluxによって予測された代謝反応活性（e）が含まれています。

これらの結果は、RaFiSTによって層別化された高線維化群が、より侵襲的な表現型と免疫抑制的な微小環境を持つことを示唆しており、これが予後不良の原因であると考えられます。この知見は、RaFiSTが高い線維化状態を術前に特定することで、より積極的な補助療法戦略へと専門家を導くことができる可能性を示唆しています。術後には、再発リスクが高いこれらの対象者は、フォローアップCTの間隔を短縮するなどのリスクに応じた監視から恩恵を受ける可能性があります。

本研究にはいくつかの限界があります。まず、後ろ向き研究であるため、選択バイアスが生じる可能性があります。次に、腫瘍線維化の評価には、腫瘍コア領域の選択や定量化プロセスにおいてある程度の主観性が伴う可能性がありますが、将来的にはAIに基づく自動セグメンテーションアルゴリズムの統合により、このワークフローを完全に標準化できるでしょう。また、RaFiSTと低酸素・代謝の分子生物学的関連性については、さらなる組織病理学的検証が必要です。最後に、治療応答（術前補助療法、標的療法、免疫療法など）の予測におけるRaFiSTの性能はまだ探究されていません。今後は、非手術コホートでのRaFiSTの検証や、個別化された治療戦略を導く上でのその有用性を評価するための前向き多施設共同研究が求められます。

結論として、腫瘍線維化は非小細胞肺がんにおける独立した予後リスク因子であり、RaFiSTは腫瘍線維化の層別化と予後予測のための、堅牢かつ非侵襲的な画像バイオマーカーを提供します。病理組織学的およびトランスクリプトミクス的証拠に裏付けられたこのラジオミクスベースのモデルは、将来の個別化治療戦略に貢献する可能性を秘めた非侵襲的バイオマーカーとして期待されます。

用語集

非小細胞肺がん（NSCLC）: 肺がんの約85%を占める種類で、腺がん、扁平上皮がんなどが含まれます。
腫瘍線維化: 腫瘍の周囲や内部にコラーゲンなどの線維組織が過剰に形成される状態です。腫瘍の進行や薬剤耐性に関わると考えられています。
ラジオミクス: CTやMRIなどの医療画像から、肉眼では識別できない高次元の数値的特徴を抽出し、病態診断や予後予測に活用する技術です。
腫瘍微小環境（TME）: 腫瘍細胞を取り巻く周囲の細胞（免疫細胞、線維芽細胞など）や非細胞性成分（細胞外マトリックスなど）の総称です。
RaFiST: 本研究で開発された、非侵襲的に腫瘍線維化のレベルを層別化し、予後を予測するためのラジオミクスツールです。
コックス回帰分析: 時間と共に発生する事象（例：生存期間）に影響を与える要因（リスク因子）を統計的に分析する手法です。
無病生存期間（DFS）: 治療後、病気が再発したり進行したりすることなく生存している期間です。
全生存期間（OS）: 診断または治療開始からあらゆる原因による死亡までの期間です。
造影CT（CECT）: 造影剤を静脈注射して行われるCT検査で、病変部の血流や構造をより鮮明に評価できます。
Hounsfield Unit（HU）: CT画像におけるX線吸収値の尺度で、水の密度を0HUとし、骨や空気との比較で物質の密度を表します。
VOI（Volume of Interest）: 医療画像上で解析の対象となる関心領域の3次元ボリュームです。
LASSO回帰: 統計的機械学習の手法の一つで、多数の予測変数から重要なものを自動的に選択し、モデルの過学習を防ぎます。
AUC（Area Under the Curve）: 診断モデルの性能を評価する指標の一つで、0から1の範囲で表され、1に近いほど高い診断精度を示します。
LightGBM: 高速で効率的な勾配ブースティングフレームワークで、機械学習モデル構築に用いられます。
Kaplan-Meier曲線: 特定の事象（例：死亡、再発）が発生するまでの時間の割合を視覚的に示すグラフで、生存分析に用いられます。
トランスクリプトミクス解析: 細胞や組織中のすべてのRNA（遺伝子発現）を網羅的に解析し、病態や薬剤応答の分子メカニズムを解明する手法です。
GSEA（Gene Set Enrichment Analysis）: 遺伝子発現データから特定の生物学的パスウェイや機能が有意に活性化または抑制されているかを検出する分析手法です。
ハザード比（HR）: ある要因（例：高線維化）があるグループとないグループの間で、特定の事象（例：死亡）が発生する相対的なリスクを示す指標です。
ゴールデンスタンダード: ある評価や診断において、最も信頼性が高く、比較の基準となる方法や技術のことです。