小脳皮質アミロイド沈着がPET定量評価に与える影響と新たな基準領域

9月 18, 2026 · 論文解説

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解説対象論文: Cerebellar cortical amyloid deposition biases 18F-Florbetapir PET quantification with whole cerebellum as reference region
European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging｜被引用数: 0（2026年9月18日時点）

アルツハイマー病（AD）の早期診断と病態進行の評価において、アミロイドPET検査は不可欠なツールです。しかし、この重要な検査の定量評価において、これまで見過ごされてきた可能性のある課題が浮上しています。近年、小脳皮質にアミロイドベータ（Aβ）が沈着するケースが報告されており、これが従来のPET定量指標であるCentiloid（CL）値に予期せぬバイアスをもたらす可能性が示唆されています。本記事では、このバイアスの実態を明らかにし、より安定した参照領域の特定と、小脳皮質Aβ沈着を正確に検出するための新たな定量的閾値の確立を目指した研究について、医療画像インフォマティクスの専門家の視点から詳しく解説します。

研究サマリー（FINER & PICO）

Feasible実施可能性	既存のPET/MRIデータとバイオマーカーデータを用いた後方視的コホート研究であり、実施は実行可能。
Ethical倫理面	倫理委員会の承認と参加者からの同意を得ており、倫理的配慮がなされている。
Interesting面白さ	小脳皮質アミロイド沈着がPET定量に及ぼす影響という未解明な課題を扱っており、興味深い。
Novel新規性	小脳皮質アミロイド沈着による定量バイアスを系統的に調査し、安定した参照領域と診断閾値を提案する点で新規性がある。
Relevant切実さ	アルツハイマー病の診断と治療モニタリングにおけるアミロイドPETの精度向上に直結し、臨床的意義が高い。
Measurable測定可能性	SUVR、Centiloid値、ROC曲線解析により客観的に測定可能な指標を用いて評価している。
Modifiable派生・改善	参照領域の選択や定量閾値の再定義により、アミロイドPET定量方法の改善に繋がりうる。
Structured文章構造	後方視的コホート研究、グループ比較、ROC解析、縦断的フォローアップを含む構造化された研究デザイン。
PICO / PECO対象・介入・比較・結果	P: アミロイド陽性参加者 I: 小脳皮質Aβ沈着あり C: 小脳皮質Aβ沈着なし O: アミロイドPET定量のバイアスと安定した参照領域。

アミロイドPET定量における隠れたバイアス：小脳皮質アミロイド沈着の真実

どうも、Beyond the Pixelです。アルツハイマー病（AD）は、世界中で認知症の主要な原因となっており、進行性の神経変性疾患として、その早期かつ正確な診断が極めて重要です。病気の根源的な特徴の一つであるアミロイドベータ（Aβ）プラークの病理学的蓄積は、臨床症状が現れる約20年前に始まり、ADの確定診断における主要な病理学的特徴として広く認識されています。Aβ陽電子放出断層撮影（PET）は、脳内のAβ病理をin vivo（生体内）で可視化・定量化することを可能にし、AD診断の中核的なバイオマーカーとなっています。18F-Florbetapir（AV45）は、最も広く使用されているAβ PETトレーサーの一つです。Aβ PETの定量解析は、Aβ沈着の信頼性の高い同定とその全体的な負荷の評価を可能にします。標準化取り込み値比（SUVR）は、皮質標的領域のトレーサー取り込み量を指定された参照領域で正規化することによって計算される、Aβ PET解析の主要な定量的指標です。しかし、SUVR値はトレーサー特異的であり、異なるコホート間での直接比較を制限するという課題があります。Centiloid（CL）法は、この制限を克服し、トレーサー特異的なSUVR測定値を、若年健常者を0、典型的なAD対象者を100とする統一された標準化スケールに変換します。このアプローチにより、多施設コホート間での調和されたAβ PET定量が可能になり、Aβ蓄積ダイナミクスの縦断的モニタリングが容易になります。CL値は、レカネマブ、ドナネマブ、アデュカヌマブなどの抗Aβ抗体を用いた臨床試験において、定量的エンドポイントとしてますます利用されており、治療効果の評価においてその重要な役割が強調されています。複数の参照領域が、トレーサーや臨床コホートを超えてAβ PET定量に採用されてきましたが、例えば全小脳（WC）、白質（WM）、および橋（Pons）などが挙げられます。しかし、CLスケーリングにおいては、トレーサー間の比較可能性と調和された定量化を確実にするために、WCが標準的な参照領域として特別に採用されています。WCは、他の参照領域と比較して変動が少なく、脳萎縮や画像分解能の違いに対する堅牢性が高く、微細な早期Aβ蓄積を検出する能力が向上し、異なるトレーサー間での結果の一貫性がより高いとされています。そのため、WCは通常、生理的なAβ沈着が最小限であるため、適切な参照領域と考えられています。

しかし、小脳皮質におけるAβ沈着は、複数の集団で報告されています。Thal病期分類システムによると、小脳皮質への関与は進行したAD（ステージ5）に限られます。さらに、常染色体優性AD（ADAD）では、病気の早期に小脳皮質への関与が見られます。認知機能が正常なPresenilin-1（PSEN1）E280A変異保因者を対象としたPET研究では、症状発現の約10年前に小脳皮質Aβ沈着が検出されました。特に、最近の剖検研究では、最年長の臨床集団において小脳皮質Aβ沈着が起こりうることが示唆されており、小脳灰白質を参照領域として使用した場合のAβ PET定量予測精度を損なう可能性があります。小脳皮質Aβが存在する場合、参照領域内で特異的なトレーサー結合を誘導し、SUVRおよびCL計算における参照領域信号を人工的に上昇させます。これは、真の脳皮質Aβ負荷を体系的に過小評価する可能性があり、Aβ状態の誤分類や臨床的・研究的解釈の混乱につながる恐れがあります。これらの観察結果は、小脳皮質Aβ沈着に対してロバストな参照領域の必要性を強く示唆しています。小脳皮質Aβの存在は十分に文書化されていますが、PET測定に対するその定量的影響はほとんど調査されていません。これまでの研究は、病期、遺伝子変異、認知表現型との関連性を含む、小脳皮質Aβの病理学的および臨床的相関に主に焦点を当ててきました。しかし、SUVRおよびCL値における小脳皮質Aβ汚染によって導入される潜在的なバイアスの程度は定量化されていません。さらに、小脳皮質への関与がある対象者におけるAβ陽性度の決定に対するそのようなバイアスの影響は未だ探求されていません。これらの知識のギャップに対処することは、Aβ PET定量の精度と信頼性を向上させるために不可欠であり、Aβ病理に関連する神経変性疾患の診断とモニタリングにとって極めて重要です。

本研究は、(1) 小脳皮質Aβ沈着がSUVRおよびCL測定にバイアスを導入するかどうかを調査すること、(2) 小脳皮質Aβへの関与がある対象者におけるAβ PET定量のための信頼できる参照領域を特定すること、そして (3) 小脳皮質Aβ沈着の検出のための定量的閾値を確立し、検証することを目指しました。

研究方法：Aβ陽性者を対象とした詳細な解析

この研究は、ヘルシンキ宣言を遵守し、倫理委員会の承認を得て、すべての参加者またはその法的代理人から書面によるインフォームドコンセントを得て実施されました。

本研究では、2023年8月1日から2025年11月30日まで、神経内科で最初に登録された合計576名の参加者が対象となりました。各参加者は、臨床神経学的評価、標準化された神経認知テスト、構造的MRIスキャン、および日常的な臨床検査を含む、診断確認のための包括的な評価を受けました。さらに、すべての参加者はAβ病理状態を決定するために18F-AV45 Aβ PET撮像を受けました。最初に登録された576名の参加者のうち、359名がAβ陽性（Aβ+）と特定され、主要な発見コホートを構成しました。主要な解析のために、このコホートは小脳皮質Aβ沈着の目視評価に基づいて2つのサブグループに層別化されました：小脳皮質Aβ+サブグループ（沈着あり、n=52）と小脳皮質Aβ陰性（Aβ-）サブグループ（沈着なし、n=307）。さらに、小脳皮質Aβ沈着の目視評価が曖昧な30名のAβ+参加者からなる内部検証サブセットが発見コホートから選ばれました。参加者の選択と層別化のフローチャートを

**Figure 1.** Fig. 1 Flowchart of the present study. The internal validation subset was selected from the discovery cohort, comprising participants with equivo cal visual assessments of cerebellar cortical Aβ deposition. Abbreviations: Aβ Amyloid-beta; PET Positron emission tomography解説: このフローチャートは、本研究の参加者の選定と層別化のプロセスを示しています。適格性を評価された576名の18F-Florbetapir PET参加者から始まり、217名がAβ陰性として除外されました。残りの359名のAβ陽性参加者が発見コホートを構成し、そのうち52名が小脳皮質Aβ陽性、307名が小脳皮質Aβ陰性に分類されました。また、小脳皮質Aβ沈着の目視評価が曖昧な30名のAβ陽性参加者から内部検証サブセットが選定され、レカネマブ治療を受けた小脳皮質Aβ陽性対象者2名が縦断的PETフォローアップを受けました。

に示します。

合計359名のAβ+参加者は、軽度認知障害（MCI）、AD型認知症、およびその他の神経疾患の3つの診断サブグループに分類されました。MCIおよびAD型認知症の診断は、国立老化研究所とアルツハイマー病協会（NIA-AA）の推奨に基づく主要な臨床基準によって行われました。MCIまたはAD型認知症の診断基準を満たさない残りの参加者は、その他の神経疾患カテゴリに分類されました。すべての登録された参加者において、Mini-Mental State Examination（MMSE）とMontreal Cognitive Assessment（MoCA）を用いて認知機能が評価されました。これらの検査は、全般的な認知能力を評価するために広く使用されている標準化されたツールです。

PETおよび構造MRIデータは、部分容積補正（PVC）と空間正規化を通じて、Statistical Parametric Mapping（SPM12）を使用して追加処理されました。皮質、WC、橋、WMの3つの参照領域から平均SUVが抽出され、SUVRは皮質と各参照領域の取り込み比として計算されました。Aβ+参加者全員のPET画像から、WCを参照領域として平均Aβ PET SUVR画像が生成されました。その結果、ディスカバリーコホートの平均Aβ PET SUVR画像は

**Figure 2.** Fig. 2 Mean Aβ PET SUVR images of discovery cohort, with the WC as the reference region. Axial (top row), coronal (middle row), and sagittal (bottom row) views are shown. The color scale indicates解説: この画像は、全小脳（WC）を参照領域として使用したディスカバリーコホートの平均Aβ PET SUVR画像を示しています。軸位（上段）、冠状（中段）、矢状（下段）の各断面図が表示されており、色スケールがSUVR値を示しています。

のように示されています。小脳皮質Aβ沈着が存在する場合でも安定している参照領域を特定するために、各参照領域から導出されたSUVおよびSUVR値を、小脳皮質Aβ+サブグループとAβ-サブグループ間で比較しました。

Aβ負荷を共通のスケールで定量化するために、SUVRWC値はCentiloid（CL）に変換されました。標準的なGAAIN皮質およびWC VOI（関心領域）が使用され、CLスケールはGAAINの若年健常者（0 CL）およびAD対象者（100 CL）のPiB-SUVRWC参照値にアンカーされました。

すべてのAβ PET画像は、関連トレーニングを完了し、3000以上のスキャン評価経験を持つ2名の読影者（読影者1、LG；読影者2、SZY）によって、臨床情報に盲検化された状態で最初に解釈されました。読影者はまず、皮質沈着に基づいて各画像をAβ+またはAβ-に分類しました。皮質放射性トレーサー活性が1つ以上の大脳葉で白質活性以上である場合、スキャンは全体的にAβ+と分類されました。Aβ+と分類された参加者については、小脳皮質Aβ沈着の存在をさらに評価しました。小脳皮質内に局所的にトレーサー取り込みの上昇が認められる場合、小脳皮質Aβ+と定義され、参加者は小脳皮質Aβ+サブグループまたはAβ-サブグループに層別化されました。2名の読影者間の不一致は、20年の臨床経験を持つ読影者3（ZLZ）によってレビューされ、裁定された結果が最終的なものとなりました。この目視評価は、参加者グループ化およびその後のすべての解析におけるゴールデンスタンダードとして機能しました。

連続変数の正規分布は、Shapiro–WilkテストとQ-Qプロットの目視検査によって評価されました。群間差は、独立t検定またはMann–Whitney U検定を用いて解析されました。カテゴリ変数は、カイ二乗検定を用いて比較され、期待頻度が5未満の場合はFisherの正確検定が適用されました。複数の比較における偽発見率（FDR）を制御するために、Benjamini-Hochberg法がP値に適用されました。異なるPET/MRIプラットフォームによって導入される可能性のある測定バイアスを調整するために、各PET定量的指標（SUV、SUVR、CL）の個別の群間比較において、スキャナータイプが固定共変量として含まれました。小脳皮質Aβ沈着の診断閾値を設定するために、前述の最適参照領域で計算されたSUVRsを用いてROC曲線解析を実施しました。最適なSUVR閾値はYouden指数を最大化することによって決定されました。

重要な発見：小脳アミロイド沈着がCentiloid値に与える影響と白質の安定性

ディスカバリーコホートの特性、すなわち小脳皮質Aβ-グループ（n=307）とAβ+グループ（n=52）に層別化された結果は、

**Table 1.** Table 1 Characteristics of the discovery cohort participants解説: この表は、小脳皮質Aβ陰性グループ（n=307）と小脳皮質Aβ陽性グループ（n=52）に層別化されたディスカバリーコホート参加者の特性を要約したものです。年齢、性別、認知スコア（MMSE、MoCA）、APOE状態、Aβ PETのCentiloid値、髄液（CSF）バイオマーカー、および診断カテゴリに関するデータが示されています。CL値は小脳皮質Aβ陽性グループで有意に低かった一方、他の多くの変数では有意な差は検出されませんでした。

に要約されています。特に、小脳皮質Aβ+グループは、Aβ-グループと比較して有意に低いCL値を示しました（P < 0.001）。他の連続変数では、群間差は検出されませんでした（P値およびブートストラップP値ともに> 0.05）。しかし、記述的には、小脳皮質Aβ+グループは、より重篤な臨床プロファイル（低い認知スコアと低いCSF Aβ-42レベル）の傾向を示しました。性別分布（P = 0.071）またはAPOE状態（P = 0.100）において、2つのグループ間に有意差はありませんでした。小脳皮質Aβ沈着の有無を示す代表的な症例が

**Figure 3.** Fig. 3 Representative Aβ PET images of two Aβ + participants, with and without cerebellar cortical Aβ deposition. a Visible Aβ deposition is observed in the cerebellar cortex indicated by the arrows (CL = 12.4).解説: この図は、小脳皮質Aβ沈着の有無を示す、2名のAβ陽性参加者の代表的なAβ PET画像です。(a) は小脳皮質に矢印で示されるAβ沈着が認められる（CL=12.4）ケースであり、(b) は小脳皮質に明らかなAβ沈着が検出されない（CL=160.6）ケースです。これにより、両グループ間の視覚的な区別が明確に示されています。

に示されており、2つのグループ間の明確な視覚的区別を示しています。

まず、皮質、WC、WM、および橋を含む複数の領域におけるSUVを、小脳皮質Aβ+グループと小脳皮質Aβ-グループ間で比較しました。最も顕著なことに、SUVWC（P < 0.001）、SUVcortex（P = 0.044）、およびSUVWM（P = 0.223）において、グループ間で有意な差が観察されました（

**Figure 4.** Fig. 4 Group differences in SUV and SUVR values. Box plots display the distribution of SUVWC (a), SUVWM (b), SUVpons (c), SUVcortex (d), SUVRWC (e), SUVRWM (f) and SUVRpons (g) between subjects with and without cerebellar cortical Aβ deposition. Blue boxes rep resent the cerebellar cortical Aβ– group, and orange boxes represent解説: この箱ひげ図は、小脳皮質Aβ沈着の有無によるSUVおよびSUVR値のグループ間差を示しています。図には、SUVWC (a)、SUVWM (b)、SUVpons (c)、SUVcortex (d)、SUVRWC (e)、SUVRWM (f)、およびSUVRpons (g) の分布が表示されています。青い箱は小脳皮質Aβ陰性グループ、オレンジ色の箱は小脳皮質Aβ陽性グループを表しており、ブートストラップ検定によるP値が示されています。

a、d、b）。しかし、SUVponsでは有意な差は検出されませんでした（P = 0.662）（（図4） c）。小脳皮質Aβ+グループは、SUVRWCにおいて有意な減少を示しました（P < 0.001）（（図4） e）。橋を参照領域として使用した場合、SUVRponsにおいても有意な減少が観察されました（P < 0.001）（（図4） g）。対照的に、SUVRWMでは有意な群間差は検出されませんでした（P = 0.012）（（図4） f）。

SUVRWMは小脳皮質Aβ+グループとAβ-グループ間で同等であり、WMがその後の解析において安定した参照領域として機能することを確認しました。したがって、WMは小脳SUVRWMを計算するための参照領域として選択され、小脳皮質Aβ沈着状態を特定するための小脳SUVRWMの識別能力がさらに評価されました。

ROC解析は、小脳SUVRWMの識別性能を評価するために実施されました（

**Figure 5.** Fig. 5 ROC curve of cerebellar SUVRWM for detecting cerebellar cortical Aβ deposition. The shaded blue area represents the bootstrap- derived 95% CI for the ROC curve. The optimal threshold value (0.428) was determined by the Youden index, with a sensitivity of 86.5% and a specificity of 86.3%. The AUC was 0.931 (95% CI: 0.892–0.962). Abbreviations: ROC receiver operating characteristic; SUVR Stan dardized uptake value ratio; WM White matter; Aβ Amyloid-beta; CI Confidence interval; AUC area under the curve解説: この図は、小脳皮質Aβ沈着を検出するための小脳SUVRWMのROC曲線を示しています。青色の網掛け領域は、ブートストラップ法で導出されたROC曲線の95%信頼区間を表しています。Youden指数によって最適な閾値（0.428）が決定され、その際の感度は86.5%、特異度は86.3%でした。曲線下面積（AUC）は0.931（95% CI: 0.892–0.962）でした。

）。結果は、0.931（95% CI: 0.892から0.962）という優れたAUCを示しました。最適なSUVR閾値はYouden指数を用いて決定され、0.428でした。この閾値において、診断性能指標は以下の通りでした：感度86.5%（95% CI: 72.4%から96.2%）、特異度86.3%（95% CI: 78.7%から97.7%）、陽性適中率（PPV）51.7%（95% CI: 38.1%から84.8%）、陰性適中率（NPV）97.4%（95% CI: 95.0%から99.3%）、および全体的な診断精度86.4%（95% CI: 80.2%から95.3%）。

内部検証サブセットでは、参加者は事前に決定された小脳SUVRWM閾値0.428に基づいて、小脳皮質Aβ+グループとAβ-グループに層別化されました。具体的には、19名の対象者が小脳皮質Aβ+グループに分類され、11名の対象者がAβ-グループに割り当てられました。内部検証サブセットの詳細な人口統計学的および臨床的特性は、

**Table 2.** Table 2 Characteristics of the internal validation subset participants Characteristics Cerebellar cortical Aβ + (cerebellar SUVRWM ≥ 0.428)**解説:** この表は、内部検証サブセットの参加者特性を示しています。小脳SUVRWMが0.428以上である小脳皮質Aβ陽性グループ（n=19）と、小脳SUVRWMが0.428未満である小脳皮質Aβ陰性グループ（n=11）に分類されています。年齢、性別、認知スコア、APOE状態、小脳SUVRWM、およびCSFバイオマーカーのデータが示されており、小脳SUVRWMでグループ間に有意差が認められました。

に要約されています。小脳SUVRWMを除き、人口統計学的または臨床的変数においてグループ間に有意差は観察されませんでした（すべてP > 0.05）。小脳SUVRWMは、Aβ+グループでAβ-グループよりも有意に高かった（P < 0.001）。さらに、目視評価（ゴールデンスタンダード）とSUVRに基づく分類との間の一致は実質的でした（n=28/30、Cohen’s κ = 0.856）。

小脳皮質Aβ沈着のある2名の対象者がレカネマブ治療を受け、それぞれ7ヶ月と11ヶ月にわたるAβ PETの縦断的フォローアップを受けました。Aβ PET画像は、治療後のAβ沈着変化の明確なパターンを明らかにしました。生PET画像の目視評価では、両方の対象者においてフォローアップ時に小脳皮質Aβ沈着が陽性のままであることが示されました。注目すべきは、対象者1では皮質Aβ沈着が目に見えて減少しなかったこと、対象者2では皮質Aβ沈着に目に見える減少が見られたことです。対象者1では、SUVRWMは実質的に安定しており、0.55から0.56にわずかに変化しただけであり、小脳SUVRWMは0.56から0.61に増加し、どちらも小脳皮質Aβ陽性度の確立された閾値（0.428）を超えていました。対照的に、CL値は8.9から3.6に減少しました。対象者2では、SUVRWMは0.68から0.61に減少し、小脳SUVRWMは0.44から0.55に増加し、0.428の閾値を超えたままでした。CL値は70.9から22.4に減少しました。これらの結果は、小脳皮質Aβ沈着とレカネマブ治療後のAβ PET測定値の複雑な関係を示唆しています。この分析から、小脳皮質Aβ沈着がPET定量、特にCL値にどのように影響するかについての重要な洞察が得られました。

考察と今後の展望：白質参照領域の可能性と治療モニタリングへの影響

この研究は、小脳皮質Aβ沈着がCL値、領域別SUV、および多参照SUVRに与える影響を系統的に調査しました。主な目的は、これらの指標における領域変動を比較し、安定した参照領域を特定し、小脳皮質Aβ陽性度の診断閾値を確立することでした。提示された研究課題に関して、我々の結果は、小脳皮質Aβ沈着がCL値を大幅に低下させることを示しており、小脳病変が存在する場合、従来のAβ PET定量方法がバイアスを受けることを示唆しています。我々は、テストされた参照領域の中でWMが唯一の安定した参照領域であることを検証し、小脳皮質Aβ負荷を高精度で識別するための小脳SUVRWM閾値0.428を確立しました（AUC = 0.931）。ただし、陽性適中率（PPV）は特に低かった（51.7%）ですが、これは小脳皮質Aβ+グループのサンプルサイズが限られていたためかもしれません（n=52）。対照的に、優れた陰性適中率（NPV 97.4%）は、小脳皮質Aβへの関与を除外するためのスクリーニングツールとしての有用性を裏付けています。これらの発見は、小脳皮質Aβ沈着が従来のAβ PET定量に体系的なバイアスをかけ、Aβ PET CL解析においてWCが影響を受けない参照領域であるという妥当性を疑問視することを示唆しています。

小脳皮質Aβ沈着のある対象者で観察されたCL値の有意な低下は、本研究で最も臨床的に影響の大きい発見です。機械論的には、このバイアスは二重の相反する効果から生じます。小脳皮質Aβ蓄積はSUVWCを上昇させ、SUVcortexは逆に低下します。この発見は、小脳病理が定量に影響を与えることを示したこれまでの研究と一致していますが、小脳皮質Aβプラークが小脳を参照として使用した場合にSUVRに有意な影響を与えないとした以前の報告とは対照的です。この違いの一つの可能な説明は、彼らの解析が様々な程度の小脳病理を持つ対象者を比較したのに対し、本研究は小脳皮質沈着の有無でグループを直接対比したことであり、プラークが出現するとバイアスが生じ、プラーク負荷の増加とともにバイアスが増加するわけではないことを示唆しています。

小脳病理の影響を受けない安定した参照領域を特定するために、テストされた領域全体でSUVの安定性を調べました。注目すべきは、SUVWMが有意なグループ間差を示したのに対し、SUVponsはそうではなかったことです。既存の文献と一致して、SUVponsはグループ間で安定していることが確認されました。しかし、SUVponsは安定していたものの、小脳皮質Aβ+グループではSUVRponsが低く、SUVcortexの低下と一致していました。これは、SUVRponsの低下が、橋の不安定性や外部の小脳の影響ではなく、SUVcortexの低下によって引き起こされている可能性が高いことを示しています。対照的に、SUVRWMは有意な群間差を示さず、WMがSUVRレベルでロバストな参照領域であり、小脳および大脳の病理の両方の影響を受けないことを特定しました。WMが縦断的解析において信頼できることを示した以前の研究と合わせて、WMは小脳病理を持つ対象者のAβ修飾治療を評価するのに適しているかもしれません。CL値は確立された指標ですが、小脳皮質Aβ沈着のある対象者においては、その解釈に注意深い考慮が必要です。

本研究の主要な理論的貢献は、小脳病理が確立されたPET定量方法の妥当性にどのように影響するかを明確にした点にあります。この発見は、小脳がAβ病理の影響を受けないという仮定が病期全体で一様に当てはまらず、小脳皮質への関与がある進行したADでは失敗することを示すことで、既存の理論を拡張するものです。小脳皮質Aβ沈着がこれまで過小評価されていた測定バイアスの原因であることを強調することで、症例図はさらにこの結論を裏付けています。対象者1の場合、治療前のCL値は8.9でしたが、脳皮質に目視で陽性にもかかわらず、小脳皮質Aβ沈着によってすでに低く評価されていました。治療後、CLは3.6に減少しましたが、小脳皮質Aβは陽性のままであり、脳皮質Aβも陰性化することなく目視で陽性のままでした。SUVRWMは実質的に安定していました（0.55から0.56）。対象者2の場合、ベースラインCL値は70.9で、小脳皮質Aβも陽性であり、脳皮質Aβ負荷は小脳よりも実質的に高かったです。治療後、CLは22.4に減少しましたが、これは推奨されるAβ陽性閾値である30 CLを下回るものでした。目視評価では脳皮質Aβ沈着の顕著な減少が示されましたが、脳皮質と小脳皮質の両方のAβは陽性のままでした。これら2つの症例は、小脳皮質Aβが存在する場合、CL値が体系的に過小評価され、Aβ状態の変換や治療反応を決定するために単独で使用すべきではないことを示しています。したがって、CL値に排他的に依存すると、Aβクリアランスの評価が誤り、臨床的判断を誤る可能性があります。注目すべきは、両方の対象者で治療後に小脳SUVRWMが増加したことであり、レカネマブ療法にもかかわらず、小脳皮質Aβ病理が持続していることを示しています。密なコアプラークが優勢な脳皮質とは異なり、小脳はびまん性Aβプラークが特徴です。この違いは、AN-1792試験の剖検所見によって裏付けられるように、治療上の意味を持つ可能性があります。この試験では、新皮質のプラークが除去されたにもかかわらず、小脳のびまん性プラークはクリアランスに抵抗しました。活性免疫化は、断片結晶化可能なガンマ（Fcγ）受容体を介した食作用や、Aβクリアランスと相関するミエロイド細胞に発現するトリガー受容体2（TREM2）およびAPOEの上方制御を含む、レカネマブなどの受動抗体と微小グリア経路を共有しているため、この観察結果はレカネマブ療法にも及ぶ可能性があります。この文脈では、我々の対象者における小脳のびまん性沈着の反応が限定的であることは、びまん性プラークが密なコアプラークよりもFcγ受容体を介した食作用に依存しない経路でクリアされるという考えと一致しています。したがって、レカネマブが脳皮質プラークのクリアランス経路に関与する一方で、同じメカニズムは小脳のびまん性沈着に対しては効果が低いように見え、治療にもかかわらず我々が観察した小脳SUVRWMの持続を説明しています。これらの発見は、定量的診断および治療試験にとって重要な意味を持ちます。専門家は、小脳皮質Aβ沈着がCL値を人為的に低下させ、誤分類につながる可能性があることを認識すべきです。WM参照領域は信頼できる代替手段を提供し、小脳SUVRWM閾値は小脳皮質Aβ陽性度をスクリーニングするための実用的なツールとなります。縦断的モニタリングについては、SUVRWMが、小脳皮質沈着によるバイアスを受けやすいCLベースの定量よりも、よりロバストな指標を提供する可能性があります。

いくつかの限界も認識されるべきです。同時に、これらの含意は注意して解釈されるべきです。第一に、研究には縦断的フォローアップを行った対象者が2名しか含まれておらず、縦断的知見の一般化可能性を制限しています。第二に、最適な小脳SUVRWM閾値は単一施設コホートから導出されており、より大規模な多施設コホートでの独立した検証が必要です。第三に、主要な解析は18F-AV45を用いて行われましたが、独立したコホートで他のトレーサーを用いた直接的な再現が依然として保証されます。将来の研究では、脳皮質と小脳皮質Aβダイナミクスの異なるパターン、特に治療にもかかわらず小脳皮質沈着が持続する現象をさらに調査すべきです。提案された小脳SUVRWM閾値を検証し、小脳病理を持つ対象者の治療反応をモニタリングするためのWM参照SUVRの有用性を評価するためには、より大規模な多施設コホートが必要です。

結論として、本研究は、小脳皮質Aβ沈着がWCを参照として使用する場合に脳Aβ負荷の推定を体系的に混乱させることを明らかにし、広く使用されているWC参照領域のAβ PET定量における課題を提起しています。WMは、小脳病理が疑われる場合でもロバストな参照領域であることを証明しています。提案された小脳SUVRWM閾値は、小脳皮質Aβ陽性度を検出するための標準化され、容易に実装可能なツールを提供します。臨床的には、WM参照の採用は、脳Aβ評価の偽陰性を減らし、抗Aβ療法層別化を改善し、非定型または早期ADにおける診断精度を高めます。科学的には、これらの発見は参照領域の妥当性基準を再定義し、縦断的および多施設研究における小脳Aβ病理を考慮する必要性を強調し、WMベースの正規化を次世代の定量的PETパイプラインに統合することを支持します。

用語集

アミロイドベータ (Aβ): アルツハイマー病の病理学的特徴の一つである、脳内に蓄積する異常タンパク質。
PET (陽電子放出断層撮影): 体内の生理学的機能を画像化する核医学検査。
18F-Florbetapir: 脳内のアミロイドベータ沈着を可視化するためのPET検査用トレーサー。AV45とも呼ばれる。
SUV (Standardized Uptake Value): PET画像における放射性トレーサーの取り込み量を示す標準化された指標。
SUVR (Standardized Uptake Value Ratio): 特定の脳領域のSUVを、安定した参照領域のSUVで割った比率。
Centiloid (CL) スケール: アミロイドPETの定量値を、異なるトレーサー間でも比較可能なように標準化した統一スケール。
参照領域: PET画像解析において、トレーサーの非特異的結合や生理的背景を示すと仮定される脳領域。
全小脳 (WC: Whole Cerebellum): 脳の底部に位置し、運動機能の調整などを担う領域。
白質 (WM: White Matter): 脳内の神経線維が集まる領域で、情報伝達を担う。
橋 (Pons): 脳幹の一部で、小脳と大脳を結ぶ。
ROC (Receiver Operating Characteristic) 曲線: 診断テストの性能を評価するためのグラフ。
AUC (Area Under the Curve): ROC曲線の下の面積で、診断テストの識別能力を示す指標。
感度 (Sensitivity): 疾患を持つ人を正しく陽性と判定する割合。
特異度 (Specificity): 疾患を持たない人を正しく陰性と判定する割合。
レカネマブ (Lecanemab): アルツハイマー病の治療薬の一つで、アミロイドベータを除去する抗体薬。
ゴールデンスタンダード: 比較評価の基準となる、最も信頼性の高い診断方法や評価基準。