ミラノ基準外の切除可能肝細胞がん：術前TAREが一次切除と同等の成績を示す可能性

10月 11, 2026 · 論文解説

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解説対象論文: Preoperative radioembolization versus chemoembolization and upfront resection for resectable hepatocellular carcinoma beyond the Milan criteria
European Radiology｜被引用数: 0（2026年10月9日時点）

肝細胞がんの治療は、その進行度に応じて多岐にわたりますが、特に「ミラノ基準」を超える進行度でありながら切除可能な病変に対する最適な治療戦略は、これまで明確ではありませんでした。肝切除術は治癒的な治療とされますが、術後の再発リスクも考慮すべき重要な要素です。このたび、European Radiology誌に掲載された新しい研究は、切除可能なミラノ基準外の肝細胞がんを対象に、術前治療としての肝動脈内放射線塞栓療法（TARE）と肝動脈化学塞栓療法（TACE）を一次肝切除術と比較し、その効果と安全性を詳細に検討しています。本研究は、この困難な病態における治療選択に新たな光を当てるものと期待されます。

研究サマリー（FINER & PICO）

Feasible実施可能性	単一施設の後ろ向き研究として、2016年から2024年の間に実施され、現実的な時間とリソースで実行されました。
Ethical倫理面	本研究はヘルシンキ宣言の倫理ガイドラインに準拠し、施設倫理審査委員会の承認を得ています。
Interesting面白さ	ミラノ基準外の切除可能肝細胞がんに対する最適な治療法が未確立であり、臨床的に関心の高いテーマです。
Novel新規性	ミラノ基準外の切除可能肝細胞がんに対し、術前TAREを一次肝切除や術前TACEと比較した初の研究です。
Relevant切実さ	直ちに手術が困難なミラノ基準外肝細胞がん対象者への治療選択肢として、TAREの有効性を示唆する臨床的に重要な知見です。
Measurable測定可能性	全生存期間、再発までの期間、無再発生存期間を主要な評価項目として定量的に測定しています。
Modifiable派生・改善	術前治療（TAREまたはTACE）の選択という介入は、臨床診療において変更可能な要素です。
Structured文章構造	治療確率の逆数重み付け法（IPTW）を用いたCox回帰分析により、交絡因子を調整した堅牢な統計解析が実施されています。
PICO / PECO対象・介入・比較・結果	P:ミラノ基準外の切除可能肝細胞がん対象者、I:術前TARE、C:術前TACEまたは一次肝切除、O:全生存期間・再発までの期間・無再発生存期間。

はじめに：肝細胞がん治療の新たな選択肢を求めて

どうも、Beyond the Pixelです。肝細胞がん（HCC）は、その進行度や対象者の状態によって多岐にわたる治療法が選択されます。その中でも、肝切除術や肝移植は治癒を目指す治療のゴールデンスタンダードとされています。しかし、「ミラノ基準」を超える進行度の肝細胞がん、特に技術的には切除可能であっても、術後の再発リスクが高い病変に対しては、最適な治療戦略が確立されていません。この「グレーゾーン」に位置する対象者にとって、切除以外の治療法、例えば肝動脈内治療の位置づけは、これまで十分に解明されていませんでした。

**Figure 1.** Fig. 1 Flow diagram of patient selection for the study. CCC, cholangiocarcinoma; HCC, hepatocellular carcinoma; IHCC, intrahepatic cholangiocarcinoma; TACE, transarterial chemoembolization; TARE, transarterial radioembolization解説: 本研究の対象者選択フローを示しています。当初の297名から除外基準により71名が除外され、最終的に226名の肝細胞がん対象者が解析に含まれました。これらは原発性肝切除群、術前TACE群、術前TARE群の3グループに分けられました。

今回のブログ記事では、European Radiology誌に掲載された新しいオープンアクセス論文（Parkら、2026年）を基に、切除可能なミラノ基準外の肝細胞がんに対する術前肝動脈内放射線塞栓療法（TARE）と肝動脈化学塞栓療法（TACE）、そして一次肝切除術の成績を比較し、最適な治療戦略を探る研究についてご紹介します。

研究の背景と目的：ミラノ基準外HCCへの課題

肝細胞がんの治療は日々進化していますが、肝切除術や肝移植が最も根本的な治療法であることに変わりはありません。しかし、技術的に切除可能であってもミラノ基準（単発で5cm以下、または3個以内で3cm以下の腫瘍）を超える肝細胞がんは、術後の早期再発リスクが高く、解剖学的な切除のみでは限界があることが指摘されていました。既存のガイドラインでは、これらの対象者に対する切除と局所療法（TAREやTACEなど）のどちらが優れているかについての十分なエビデンスが不足しているのが現状です。

肝動脈内放射線塞栓療法（TARE）は、放射性微小球を用いて肝動脈内から腫瘍に直接放射線を照射する治療法であり、肝細胞がんの様々な病期でその使用が拡大しています。初期段階で切除不能な肝細胞がんや、中間段階で切除不能な肝細胞がんにおいて、TAREが有効な腫瘍制御と生存期間の延長をもたらすことが示唆されてきました。しかし、技術的には切除可能であるものの、ミラノ基準を超える高リスクな肝細胞がんに対する術前TAREの役割は、これまで十分に定義されていませんでした。

この研究の著者らは、切除可能ながらミラノ基準外である肝細胞がんの対象者が非常に多様であることから、最適な治療戦略が不明確であると考えました。過去のランダム化比較試験では、切除がTACEよりも優位であるとされたものの、対象者数が少なくTACE群の成績が十分でなかったという限界がありました。そこで本研究では、術前TAREと術前TACE、そして一次肝切除術を比較し、この集団における最適な治療アプローチを特定することを目的としました。

研究デザインと方法：3つの治療戦略を比較

この研究は、2016年1月から2024年7月の間にソウル大学病院で、ミラノ基準外の肝細胞がんに対して一次肝切除術、術前TACE、または術前TAREを受けた対象者を後ろ向きに解析しました。

対象者には、18歳以上で外科手術が可能なリスクレベル、画像診断または組織病理学的検査で肝細胞がんが確定しており、ミラノ基準外の切除可能な肝細胞がん（単発で5cm超、2～3個で少なくとも1個が3cm超、または4個以上）と診断された対象者が含まれました。また、肝切除後に十分な残肝容積が確保でき、全身状態が良好で肝機能もChild–Pugh Aクラスであることも条件でした。他の悪性腫瘍や肝外転移、門脈などの主要血管浸潤がある対象者は除外されました。

術前TACE、術前TARE、または一次肝切除の選択は、腫瘍の大きさ、肝機能、切除可能性などを考慮し、多職種連携による腫瘍ボードで決定されました。この研究における術前TACEとTAREは、あくまで術前の補助療法として実施され、当初から切除不能な病変をダウンステージング（病期を下げて切除可能にすること）するための治療とは位置づけられませんでした。

治療効果の評価としては、全生存期間（OS）を主要評価項目とし、再発までの期間（TTR）と無再発生存期間（RFS）、および安全性（治療関連有害事象と術後肝機能悪化）を副次評価項目としました。潜在的な交絡因子（治療選択に影響を与えうる他の要因）を調整するため、治療確率の逆数重み付け法（IPTW）を用いたCox回帰分析が行われました。

**Table 1.** Table 1 Baseline characteristics解説: 対象者のベースライン特性を示した表です。(A)はIPTW調整前、(B)はIPTW調整後のデータです。IPTW調整後には、治療群間のベースライン特性が均等になっていることが示されています。

主な結果：TARE群は一次切除と同等の生存率

合計226名の対象者が研究に含まれました。内訳は、一次肝切除群が127名、術前TACE群が52名、術前TARE群が47名でした。中央値で37.2ヶ月の追跡期間が設けられました。IPTW調整後、各グループのベースライン特性はよく均衡していました。

全生存期間（OS）
追跡期間中に56名の死亡が確認されました。IPTW調整後、一次肝切除群と術前TARE群では中央値OSに達しませんでした（p=0.71）。一方、術前TACE群の中央値OSは60.7ヶ月であり、一次肝切除群と比較して有意にOSが悪いことが示されました（調整済みハザード比[aHR]: 2.72; 95%信頼区間[CI]: 1.39–5.33; p=0.004）。術前TARE群のOSは一次肝切除群と同等でした（aHR: 1.14; 95%CI: 0.50–2.55; p=0.76）。術前TARE群と術前TACE群を比較すると、術前TARE群の方が有意にOSが良好でした。

**Figure 2.** Fig. 2 Kaplan–Meier estimates of overall survival according to the treatment modality: A before and B after IPTW adjustment. Propensity scores of inverse probability of treatment weighting were computed using the age, sex, Barcelona Clinic Liver Cancer stage, American Joint Committee on Cancer stage, Child–Pugh class, albumin–bilirubin score, serum albumin, aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase levels, prothrombin time–international normalized ratio, α-fetoprotein, protein induced by vitamin K absence or antagonist-II, and tumor number. IPTW, inverse probability of treatment weighting; TACE, transarterial chemoembolization; TARE, transarterial radioembolization解説: 治療法ごとの全生存期間（OS）の Kaplan–Meier 曲線を示しています。(A)はIPTW調整前、(B)はIPTW調整後のデータです。調整後では、術前TACE群のOSが原発性肝切除群と比べて有意に悪い一方、術前TARE群のOSは原発性肝切除群と同等であることが示されています。

**Table 2.** Table 2 Cox regression analysis of factors associated with overall survival (A) before and (B) after IPTW解説: 全生存期間（OS）に関連する要因のCox回帰分析結果の表です。(A)はIPTW調整前、(B)はIPTW調整後のデータです。術前TACEがOSの悪化と有意に関連していることが示されていますが、術前TAREは原発性肝切除と同等でした。

再発までの期間（TTR）と無再発生存期間（RFS）
再発または死亡は226名中114名で発生しました。IPTW調整後、術前TACE群は一次肝切除群と比較してTTRとRFSが有意に短縮していました（両方ともp=0.02）。しかし、術前TARE群と一次肝切除群の間では、TTRとRFSに有意な差は認められませんでした（それぞれp=0.59、p=0.57）。また、術前TARE群は術前TACE群と比較して、有意にTTRとRFSが良好でした。

**Figure 3.** Fig. 3 Kaplan–Meier estimates of A time-to-recurrence and B recurrence-free survival according to the treatment modality after IPTW adjustment. Propensity scores of inverse probability of treatment weighting were computed using the age, sex, Barcelona Clinic Liver Cancer stage, American Joint Committee on Cancer stage, Child–Pugh class, albumin–bilirubin score, serum albumin, aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase levels, prothrombin time–international normalized ratio, α-fetoprotein, protein induced by vitamin K absence or antagonist-II, and tumor number. IPTW, inverse probability of treatment weighting; TACE, transarterial chemoembolization; TARE, transarterial radioembolization解説: IPTW調整後の治療法ごとの(A)再発までの期間（TTR）と(B)無再発生存期間（RFS）の Kaplan–Meier 曲線を示しています。術前TACE群は原発性肝切除群と比較して有意にTTRとRFSが悪いですが、術前TARE群は原発性肝切除群と同等の結果でした。

**Table 3.** Table 3 Cox regression analysis of factors associated with (A) time-to-recurrence and (B) recurrence-free survival after IPTW解説: IPTW調整後の(A)再発までの期間（TTR）と(B)無再発生存期間（RFS）に関連する要因のCox回帰分析結果の表です。術前TACEはTTRとRFSの悪化と有意に関連していますが、術前TAREは原発性肝切除と同等でした。

有害事象と病理学的所見
術後合併症の発生率に3群間で有意差はありませんでした。術前TACE群では、塞栓後症候群の発生率が15名（28.8%）と高かったのに対し、術前TARE群では放射線誘発性胆管炎が1名（2.1%）にみられたのみで、良好な安全性プロファイルを示しました。

病理学的検査では、一次肝切除群で脈管内微小浸潤（mVI）の発生率が有意に高かった（70.1%）のに対し、術前TACE群（30.8%）と術前TARE群（22.8%）では低く、特に術前TARE群で低い傾向が見られました。mVIがない対象者では、TTRが有意に長いことが示されました。

考察：TAREが優位な理由と臨床的意義

本研究の結果は、ミラノ基準外の切除可能な肝細胞がんにおいて、術前TACEが一次肝切除と比較してOS、TTR、RFSのいずれも有意に劣ることを示しました。一方、術前TAREはこれら3つの主要評価項目すべてにおいて一次肝切除と同等の成績を示したのです。

著者らは、術前TAREが術前TACEよりも優れている理由として、両者の治療メカニズムの違いを挙げています。病理学的解析では、術前TACE群とTARE群は一次肝切除群よりもmVIの発生率が低いという同様の組織学的反応を示しましたが、TACEはOS、TTR、RFSにおいて有意に劣る結果となりました。これは、TACEが引き起こす虚血と低酸素状態が、血管内皮増殖因子（VEGF）の過剰発現を誘発し、「血管新生リバウンド」と呼ばれる現象を通じて微小転移を促進する可能性があるためだと考えられています。対照的に、TAREは動脈血流と組織酸素化を維持しながら高線量のベータ線を照射するため、TACEに伴う低酸素ストレスを回避できる可能性があります。このメカニズムの違い、特に血管新生リバウンドの回避が、同様のmVI発生率にもかかわらずTAREの優れた腫瘍学的成績を説明するかもしれません。さらに、TARE群では塞栓後症候群の発生が見られなかったことも、術前治療としてのTAREの優位性を示唆しています。

術前TARE群でmVIの発生率が低いことは、放射線による腫瘍の不活化や生物学的調節を反映している可能性があります。しかし、mVIの減少がTARE群で一次肝切除群よりも優れたOSやRFSには直結しませんでした。この点について、著者らはいくつかの要因を指摘しています。まず、肝細胞がんの再発は多因子性であり、mVIはそのメカニズムの一つに過ぎません。特に、背景にある肝硬変から新たに肝がんが発生することも再発に寄与する可能性があります。実際、肝硬変はこの研究でTTRとRFSの両方の独立した予測因子として特定されています。次に、OSやRFSはmVI以外の多くの要因（基礎となる肝疾患、再発パターン、再発後の治療、肝機能予備能など）に影響されるため、mVI発生率の低下による予後的なメリットが生存期間の評価項目に十分に反映されなかった可能性があります。最後に、術前TARE群の対象者数（47名）が比較的小さく、イベント数が限られているため、一次肝切除に対する優位性を検出するための統計的検出力が不足していた可能性も考えられます。

臨床的意義と今後の展望

この研究結果は、ミラノ基準外の切除可能な肝細胞がんの治療において、術前TAREが一次肝切除と同等の生存期間を示し、術前TACEよりも優れた成績を収める可能性を示唆しています。これは、直ちに手術が困難な対象者にとって、術前TAREが有効な局所制御を提供し、合理的な代替戦略となりうることを意味します。例えば、残肝容積が不足している対象者や、主要な肝切除が予定されている対象者に対して、TAREは放射線肝葉切除術による対側肝の肥大化を促進し、より安全な手術計画を可能にするかもしれません。また、併存疾患のため手術を遅らせる必要がある対象者や、術前の最適化が必要な対象者にとって、術後成績に悪影響を与えることなく、TAREがブリッジングアプローチとして機能する可能性も考えられます。

今後の課題としては、術前TAREが遅発性再発に与える影響をさらに検討する必要があります。Kaplan–Meier曲線では、追跡期間の後半で術前TARE群が一次肝切除群よりも再発関連アウトカムにおいて好ましい傾向を示しており、TARE後の免疫学的調節が遅発性再発に寄与している可能性も示唆されています。しかし、この点についてはさらなる免疫プロファイリングを含む長期追跡研究が必要です。

今回の研究は、単一施設での後ろ向き研究という限界があるため、対象者の選択バイアスを完全に排除することはできません。IPTWを用いてベースラインの不均衡は調整しましたが、測定されていない変数による残余交絡の可能性は残ります。また、術前TARE群の対象者数が比較的小さいことや、OSが中央値に達していないことから、結果の一般化には慎重な解釈が必要です。しかし、この研究は、ハイレベルなデータが不足している「グレーゾーン」の肝細胞がん対象者に対する貴重な実世界の証拠を提供するものです。今後は、より大規模な多施設共同の前向き試験による長期的な追跡調査が、術前TAREの再発と生存への影響を明確にするために必要とされています。

用語集

肝細胞がん（HCC）: 肝臓に発生するがんの一種で、肝臓がんの大部分を占めます。
ミラノ基準: 肝細胞がんの肝移植適応基準の一つで、単発5cm以下または3個以内で3cm以下の腫瘍を指します。
肝動脈内放射線塞栓療法（TARE）: 肝動脈から放射性微小球を注入し、腫瘍に直接放射線を照射する治療法です。
肝動脈化学塞栓療法（TACE）: 肝動脈から抗がん剤と塞栓物質を注入し、腫瘍を壊死させる治療法です。
全生存期間（OS）: 治療開始からあらゆる原因による死亡までの期間を指します。
再発までの期間（TTR）: 治療開始からがんの再発が確認されるまでの期間を指します。
無再発生存期間（RFS）: 治療開始から再発または死亡までの期間を指します。
治療確率の逆数重み付け法（IPTW）: 観察研究で治療選択の偏りを統計的に調整するための手法です。
ハザード比（HR）: ある時点でのイベント発生率（ハザード）の比で、治療効果の比較に用いられます。
信頼区間（CI）: 推定値が含まれるであろう範囲を示す区間で、統計的な不確実性を表します。
脈管内微小浸潤（mVI）: 腫瘍細胞が顕微鏡レベルで血管やリンパ管に浸潤している状態を指します。
BCLC病期分類システム: バルセロナ肝がん臨床分類システム。肝細胞がんの病期分類と治療推奨を組み合わせたものです。
血管新生リバウンド: がん治療によって虚血や低酸素状態が生じた後、血管新生が過剰に活性化される現象です。
塞栓後症候群: TACEなどの塞栓療法後に発熱、腹痛、吐き気などが生じる一過性の症状群です。