アルツハイマー病の多様性を解き明かす：APOE4遺伝子が神経伝達物質系と症状に与える影響

9月 11, 2026 · 論文解説

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解説対象論文: APOE4-dependent cholinergic/dopaminergic contributions to clinical symptoms across Alzheimer’s disease spectrum: A retrospective observational study
European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging｜被引用数: 0（2026年9月11日時点）

どうも、Beyond the Pixelです。アルツハイマー病（AD）は、記憶障害を主症状とすることが多いですが、その臨床症状は対象者によって大きく異なります。このような症状の多様性は、神経伝達物質系の関与の違いや、アポリポタンパク質E ε4 (APOE4) 遺伝子のような遺伝的要因によって引き起こされる可能性が指摘されています。本日は、『European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging』に掲載された、アミロイド陽性ADスペクトラムの対象者におけるAPOE4遺伝子型とコリン作動性・ドパミン作動性システムの関連性、および認知機能や神経精神症状への影響を調査した画期的な研究論文をご紹介します。この研究は、ADの個別化医療への道を開くかもしれません。

研究サマリー（FINER & PICO）

Feasible実施可能性	アミロイド陽性のADスペクトラムの対象者387名という大規模な後向き観察データを用いており、実現可能性が高い研究です。
Ethical倫理面	本研究は、ソウル延世大学セブランス病院の倫理委員会の承認を得て実施され、インフォームドコンセントも取得済みです。
Interesting面白さ	ADの臨床的異質性がAPOE4遺伝子型によって神経伝達物質系の変性と異なる関連を示すことを明らかにし、関心を集めます。
Novel新規性	APOE4遺伝子型がコリン作動性およびドパミン作動性変性と臨床症状・脳血流との関連に与える影響を包括的に解明した点で新規性があります。
Relevant切実さ	アルツハイマー病の病態生理と臨床的異質性の理解を深め、個別化された診断・治療戦略の発展に貢献する可能性が高く、関連性が高いです。
Measurable測定可能性	BFV、DAT取り込み、脳血流、認知機能スコア、神経精神症状スコアといった客観的かつ定量的な指標を用いています。
Modifiable派生・改善	APOE4ステータスに応じた神経伝達物質系の関与の差は、将来的にADの個別化された治療標的の開発に繋がる可能性があります。
Structured文章構造	本研究は、後向き観察研究デザインを採用し、詳細な画像解析と統計モデルを用いて神経伝達物質系の変性と臨床症状の関連を分析しています。
PICO / PECO対象・介入・比較・結果	P: アミロイド陽性ADスペクトラムの対象者。I: APOE4キャリア/非キャリアで層別化。C: 各群でのBFV、DAT、脳血流と臨床症状の関連比較。O: APOE4に応じた神経伝達物質系の寄与の差。

アルツハイマー病の臨床的異質性：APOE4遺伝子の影響を深掘りする

APOE4遺伝子型と神経伝達物質系の変性：研究デザイン

本研究では、アミロイド陽性が確認されたADスペクトラムの対象者387名（APOE4キャリア205名、非キャリア182名）を対象に、後向き観察研究が行われました。研究チームは、コリン作動性システムの健全性を示す指標として前脳基底核容積（BFV）を、ドパミン作動性システムの健全性を示す指標として線条体ドパミントランスポーター（DAT）取り込み（特に後部尾状核のDAT取り込み：DAT-PC）を、さらに脳の活動性を示す脳血流灌流を評価しました。これらの画像バイオマーカーが、対象者の認知機能パフォーマンスや神経精神症状とどのように関連するかを、APOE4遺伝子型別に詳細に分析しました。

**Table 1.** Table 1 Demographic and clinical characteristics of study participants解説: 本研究の参加者の人口統計学的および臨床的特徴をAPOE4キャリア（ADE4+）とAPOE4非キャリア（ADE4-）の2群で比較した表です。年齢、性別、教育年数、ミニメンタルステート検査（K-MMSE）スコア、臨床的認知症尺度（CDR-SOB）スコア、認知状態、アミロイド沈着レベル、DAT-PC異常の有無、薬剤使用状況、神経心理学的テストスコア、神経精神症状質問票（NPI）スコアなどが示されています。

は、本研究の参加者の人口統計学的および臨床的特徴を示しており、APOE4キャリア群は非キャリア群と比較して平均年齢が若く、女性の割合が高いことが報告されています。

APOE4ステータス別の神経変性パターン

研究結果は、APOE4遺伝子型によって神経伝達物質系の変性パターンが異なることを明確に示しました。APOE4キャリア群では、非キャリア群と比較してBFVが低いことが示されました。一方、APOE4非キャリア群では、キャリア群と比較してDAT-PCが低いことが観察されました。これは、APOE4キャリアではコリン作動性システムが、非キャリアではドパミン作動性システムがより顕著に変性することを示唆しています。

**Figure 1.** Fig. 1 Comparison of BFV and striatal DAT uptake between ADE4+ and ADE4− groups BFV and striatal DAT uptake were compared using general linear mod els with covariate adjustment. The BFV model additionally included DAT-PC, whereas the striatal DAT models additionally included BFV. Dots indicate estimated marginal means, and vertical lines indicate解説: APOE4キャリア（ADE4+）とAPOE4非キャリア（ADE4-）の間で、前脳基底核容積（BFV）と線条体ドパミントランスポーター（DAT）取り込み（前部尾状核：DAT-AC、後部尾状核：DAT-PC、前部被殻：DAT-AP、後部被殻：DAT-PP）を比較したグラフです。BFVはADE4+群で低く、DAT取り込みはADE4-群で低い傾向が見られました。

はこの違いを視覚的に示しており、BFVと線条体DAT取り込みがAPOE4キャリアと非キャリア間で異なることを明確にしています。

脳血流灌流と臨床症状への影響：APOE4の役割

本研究は、BFVおよびDAT-PCの低下が、APOE4遺伝子型に応じて異なる脳血流灌流パターンと関連することも明らかにしました。APOE4キャリアでは、BFVの低下がADに典型的な側頭頭頂葉の脳血流低下（血流減少）と記憶機能障害に強く関連していました。また、幻覚、妄想、不安、無気力などの神経精神症状とも関連が見られました。興味深いことに、幻覚、妄想、無気力については、脳血流を考慮した後もBFVとの直接的な関連が残りました。

**Figure 2.** Fig. 2 Independent associations of BFV and DAT-PC with brain perfu sion in the ADE4+ and ADE4− groups Voxel-wise general linear models were used to test the independent associations of BFV and posterior caudate DAT uptake with SRP- derived regional brain perfusion. Warm colors indicate relatively increased perfusion associated with lower BFV or posterior caudate DAT uptake, whereas cool colors indicate relatively decreased perfu**解説:** APOE4キャリア（ADE4+）とAPOE4非キャリア（ADE4-）における、A: 前脳基底核容積（BFV）と脳血流灌流の独立した関連性、B: 後部尾状核ドパミントランスポーター（DAT-PC）取り込みと脳血流灌流の独立した関連性をボクセル単位で示した画像です。暖色は低いBFVまたはDAT-PC取り込みに関連する相対的な血流増加を、寒色は相対的な血流減少を示します。

は、APOE4キャリアと非キャリア群におけるBFVおよびDAT-PCと脳血流灌流の独立した関連性を示しています。キャリア群では、BFVの低下は広範囲な側頭頭頂葉の血流低下と関連し、非キャリア群ではDAT-PCの低下が前頭葉の血流低下や扁桃体/腹側後頭側頭葉の血流増加（血流増加）とより広範に関連していることが示されました。非キャリア群では、DAT-PCの低下が広範な認知ドメインのパフォーマンス低下、および幻覚、妄想、不安と関連しており、これらの関連性は脳血流を調整した後も大部分が維持されました。

**Table 4.** Table 4 Regional perfusion measures most strongly associated with cognitive and neuropsychiatric symptom scores解説: APOE4キャリア（ADE4+）とAPOE4非キャリア（ADE4-）において、各認知機能スコア（言語、記憶、視空間、実行機能）および神経精神症状スコア（幻覚、妄想、攻撃性など）と最も強く関連する脳血流灌流領域を示した表です。関連の強さを示すB値と調整済みP値が記載されています。

は、各認知機能および神経精神症状と最も強く関連する脳血流灌流領域をAPOE4ステータス別にまとめたものです。

APOE4ステータス別の認知機能と行動症状への影響

さらに詳細な分析により、APOE4遺伝子型が認知機能や行動症状との関連にどう影響するかが示されました。

**Table 2.** Table 2 Relationship between BFV, DAT-PC, the regional perfusion of interest, and cognitive scores解説: APOE4キャリア（ADE4+）とAPOE4非キャリア（ADE4-）において、前脳基底核容積（BFV）、後部尾状核ドパミントランスポーター（DAT-PC）取り込み、および関心のある脳血流灌流領域と認知機能スコア（言語、記憶、視空間、実行機能）の関係を一般線形モデルを用いて分析した結果を示す表です。Model 1はBFVとDAT-PCを予測変数とし、Model 2はこれらに加えて関心のある脳血流灌流領域も予測変数として使用した場合の結果です。

はBFV、DAT-PC、および脳血流灌流が認知スコアに与える影響を、

**Table 3.** Table 3 Relationship between BFV, DAT-PC, the regional perfusion of interest, and behavioral symptoms解説: APOE4キャリア（ADE4+）とAPOE4非キャリア（ADE4-）において、前脳基底核容積（BFV）、後部尾状核ドパミントランスポーター（DAT-PC）取り込み、および関心のある脳血流灌流領域と行動症状（幻覚、妄想、攻撃性、抑うつ、不安、多幸感、無気力、脱抑制、易刺激性、異常運動行動、夜間行動、食欲変化）の関係を分析した結果を示す表です。Model 1はBFVとDAT-PCを予測変数とし、Model 2はこれらに加えて関心のある脳血流灌流領域も予測変数として使用した場合の結果です。

は行動症状に与える影響を示しています。

APOE4キャリア群（ADE4+）:
* BFVの低下は、記憶機能障害、幻覚、妄想、不安、無気力、異常運動行動、食欲変化といった神経精神症状に強く関連していました。
* 記憶機能障害に関しては、後部帯状皮質（posterior cingulate cortex）の血流低下がBFVと記憶の関連の一部を媒介していることが示唆されました。
* 幻覚、妄想、無気力については、脳血流を調整した後もBFVとの直接的な関連が維持されました。

APOE4非キャリア群（ADE4-）:
* DAT-PCの低下は、広範な認知ドメインのパフォーマンス低下（言語、記憶、視空間、実行機能）、および幻覚、妄想、不安に強く関連していました。
* これらのDAT-PCと認知機能および神経精神症状との関連は、脳血流を調整した後も大部分が直接的に維持されました。

これらの結果は、APOE4キャリアではコリン作動性システムの変性がADに典型的な脳血流変化と記憶障害に強く関連している一方、非キャリアではドパミン作動性システムの変性が、脳血流とは比較的独立して広範な認知機能および神経精神症状と直接的に関連していることを示唆しています。

媒介分析が示す直接的・間接的な影響

媒介分析は、BFVやDAT-PCと認知機能の間の関連が、脳血流灌流によってどのように説明されるかを調べました。

**Figure 3.** Fig. 3 Mediation analysis Mediation analyses were performed separately in the ADE4+ and ADE4− groups to examine predefined BFV/DAT-PC–perfusion–cogni tion models. Path coefficients (B) represent adjusted regression coef ficients. Indirect, direct, and total associations were estimated using bootstrapping with 1,000 resamples. Solid arrows indicate significant解説: APOE4キャリア（ADE4+）とAPOE4非キャリア（ADE4-）において、前脳基底核容積（BFV）または後部尾状核ドパミントランスポーター（DAT-PC）取り込み、脳血流灌流、そして認知機能（記憶機能、実行機能）の関係を媒介分析によって示した図です。実線は有意な関連、破線は媒介変数を考慮後に有意でなくなった直接的な関連を示します。

は、この媒介分析の結果を示しています。

APOE4キャリア群（ADE4+）:
* BFVの低下と記憶機能障害の関連は、後部帯状皮質の血流低下によって媒介されていました。つまり、BFVの低下が後部帯状皮質の血流低下を引き起こし、それが記憶機能障害につながるという間接的な経路が存在しました。
* DAT-PCの低下と実行機能障害の関連も、角回（angular gyrus）の血流低下によって媒介されていました。

APOE4非キャリア群（ADE4-）:
* DAT-PCの低下は、記憶機能障害と実行機能障害の両方に対して、角回（angular gyrus）の血流低下を介した間接的な関連と、脳血流とは独立した直接的な関連の両方を示しました。

これらの結果は、APOE4キャリアと非キャリアで、神経伝達物質系の変性が認知機能に影響を与える経路が異なることを示唆しており、個別の治療戦略の重要性を強調しています。

本研究の意義と今後の展望

この研究は、APOE4遺伝子型がアルツハイマー病におけるコリン作動性およびドパミン作動性システムの変性、脳血流パターン、および臨床症状の関連性に大きな影響を与えることを示しました。APOE4キャリアでは、前脳基底核のコリン作動性変性がADに典型的な脳血流低下と記憶機能障害に強く関連している一方、非キャリアでは、線条体のドパミン作動性変性が、脳血流とは比較的独立して広範な認知機能および神経精神症状と直接的に関連していました。これらの知見は、ADの臨床的異質性を理解し、将来的にAPOE4遺伝子型に基づいた個別化された治療戦略を開発するための重要な基盤となります。例えば、APOE4キャリアにはコリン作動性システムをターゲットとした治療が、非キャリアにはドパミン作動性システムをターゲットとした治療がより効果的である可能性があります。今後の研究では、これらの神経伝達物質系の変性が時間とともにどのように進行し、様々な症状にどのように寄与するのかをさらに詳細に追跡していくことが求められます。

用語集

アルツハイマー病 (AD): 進行性の神経変性疾患で、記憶力や思考力、行動に影響を与え、認知症の最も一般的な原因とされます。
アポリポタンパク質E ε4 (APOE4): アルツハイマー病のリスクを高める遺伝子型の一つで、病態に影響を及ぼすことが知られています。
コリン作動性システム: アセチルコリンという神経伝達物質を介して機能する脳のシステムで、記憶や学習に関与します。
ドパミン作動性システム: ドパミンという神経伝達物質を介して機能する脳のシステムで、運動制御や報酬、認知機能に関与します。
前脳基底核容積 (BFV): コリン作動性ニューロンが豊富に存在する脳領域の体積で、コリン作動性システムの健全性の指標となります。
線条体ドパミントランスポーター取り込み (DAT): 脳内のドパミン再取り込みに関わるタンパク質の活動度で、ドパミン作動性システムの健全性を示す指標となります。
後部尾状核ドパミントランスポーター取り込み (DAT-PC): 線条体の一部である尾状核の後部におけるドパミントランスポーターの取り込みで、ドパミン作動性機能の局所的な指標です。
脳血流灌流: 脳の特定領域への血液供給量を示す指標で、その領域の神経活動や代謝の状態を反映します。
神経精神症状: 認知症に伴って現れる精神的・行動的な症状で、幻覚、妄想、不安、無気力などが含まれます。
アミロイド斑: アルツハイマー病の脳に見られる異常なタンパク質の塊で、病理学的特徴の一つです。
脳血流低下 (Hypoperfusion): 脳の特定領域への血液供給が減少している状態を指し、神経細胞の機能障害と関連します。
脳血流増加 (Hyperperfusion): 脳の特定領域への血液供給が過剰な状態を指し、一部の神経疾患や脳機能異常で観察されることがあります。
レビー小体型認知症 (LBD): アルツハイマー病に次いで多い認知症の一つで、レビー小体という異常なタンパク質が脳に蓄積することで発症します。
認知症: 記憶、思考、行動の障害を特徴とする症候群で、日常生活に支障をきたします。
軽度認知障害 (MCI): 記憶などの認知機能に問題はあるものの、日常生活は維持されている状態を指し、認知症の前段階と考えられています。
神経伝達物質: 神経細胞間で情報を伝達する化学物質で、脳の機能に不可欠な役割を果たします。