ラジウム-223治療が前立腺がん骨転移の免疫微小環境に与える影響：PD-L1発現と免疫細胞の変化

9月 14, 2026 · 論文解説

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解説対象論文: Radium-223 decreases PD-L1 expression in bone metastases: A study with [89Zr]Zr-atezolizumab PET and immunohistological correlation
European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging｜被引用数: 0（2026年9月14日時点）

ホルモン療法後に進行した前立腺がん（mCRPC）の骨転移に対する治療法として、放射性同位元素ラジウム-223が用いられています。本研究では、このラジウム-223治療が、がんを取り巻く免疫微小環境、特に免疫細胞の働きを抑えるPD-L1という分子の発現にどのような影響を与えるのかを、PET画像と生検組織の解析を通じて詳細に調査しました。その結果、ラジウム-223治療後にPD-L1発現と免疫細胞の数が減少することが明らかになり、免疫チェックポイント阻害薬との併用療法を検討する上で重要な示唆が得られました。

研究サマリー（FINER & PICO）

Feasible実施可能性	28名のmCRPC対象者を対象とした前向き多施設共同研究であり、実行可能であった。
Ethical倫理面	倫理委員会の承認と対象者からの書面同意を得て実施され、ヘルシンキ宣言に準拠している。
Interesting面白さ	ラジウム-223治療がmCRPCの免疫微小環境、特にPD-L1発現と免疫細胞数に与える影響をin vivoで評価している。
Novel新規性	ラジウム-223がPD-L1発現と免疫細胞数を減少させるという、従来の期待とは異なる新しい知見を提供している。
Relevant切実さ	mCRPCの免疫チェックポイント阻害薬治療の有効性を高めるための新たな治療戦略を構築する上で重要。
Measurable測定可能性	89Zr-atezolizumab PET/CTのSUVmean、IHC、フローサイトメトリーを用いてPD-L1発現や免疫細胞数を定量的に測定している。
Modifiable派生・改善	ラジウム-223治療がPD-L1発現を減少させるという発見は、今後の併用療法の戦略変更に示唆を与える。
Structured文章構造	前向き多施設研究として設計され、明確な一次および二次評価項目が設定されている。
PICO / PECO対象・介入・比較・結果	P: 転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）骨転移を有する対象者。I: ラジウム-223治療。C: (なし、治療前後の変化を評価)。O: PD-L1発現、免疫細胞数の変化。

はじめに：mCRPCと免疫療法の新たな視点

どうも、Beyond the Pixelです。転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）は、ホルモン療法が効かなくなった進行性の前立腺がんで、特に骨転移が多く見られます。現在のところ、多くのmCRPCの対象者は、PD-(L)1を標的とする免疫チェックポイント阻害薬から十分な恩恵を受けられていません。しかし、放射線治療は、がんの免疫原性（免疫応答を引き起こす能力）を高めることで、免疫療法の効果を向上させる可能性が示唆されていました。そのため、今回ご紹介する研究では、アルファ線という種類の放射線を放出するラジウム-223という放射性同位元素を用いた治療が、mCRPCの微小環境（がんを取り巻く細胞や分子の環境）および全身の環境にどのような変化をもたらすのかを詳細に調査しました。この研究は、今後のmCRPC治療戦略、特に免疫療法との組み合わせを考える上で重要な示唆を与えています。

研究デザイン：PETと生検による多角的なアプローチ

この前向き多施設共同研究では、mCRPCで主に骨転移を有する28名の対象者が、標準的な治療プロトコルに従ってラジウム-223による治療を受けました。主要評価項目は、治療失敗までの期間（Failure-Free Survival、FFS）でした。病変の評価には、画像診断として陽電子放出断層撮影（PET）が用いられました。具体的には、前立腺がんの病変を検出する68Ga-PSMA PET/CTと、免疫抑制分子であるPD-L1の全身での生体内発現量を定量する89Zr-atezolizumab PET/CTが、治療前後で連続的に実施されました。特に、9名の対象者でペアPET解析が行われました。さらに、対象者の免疫状態を詳細に把握するため、骨転移組織の生検と血液検査が行われ、免疫組織化学（IHC）およびフローサイトメトリーを用いて免疫細胞の種類や数、特定の分子の発現が分析されました。このうち2名の対象者では、治療前後の生検比較が可能でした。研究の全体的なフローチャートは

**Figure 1.** Fig. 1 Flow chart of included patients and study procedures. mCRPC = metastatic castration-resistant prostate cancer, PSMA = pros tate specific membrane antigen, BL = baseline, 12w = after three cycles解説: 本図は、研究に参加した対象者のフローチャートと研究手順を示しています。28名の転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）の対象者が「Radium223Insight」研究に組み入れられ、そのうち27名が評価可能でした。画像検査、血液検査、腫瘍組織（骨生検）の各評価項目と、それらの詳細な解析手順が示されています。

に示されています。

主要な発見：PD-L1発現と免疫細胞の同時減少

研究の結果、68Ga-PSMA陽性の骨転移における89Zr-atezolizumabの取り込み（PD-L1発現量を示す）は、対象者間および対象者内の病変間で高い異質性を示しました。しかし、68Ga-PSMA陽性の骨病変全体では、89Zr-atezolizumabの標準化取込値平均（SUVmean）の中央値は、治療開始時が2.5であったのに対し、ラジウム-223治療3サイクル後には0.9へと有意に減少しました。この値は、骨髄における生理的な取り込み量よりも高いものでした。特に注目すべきは、ラジウム-223治療3サイクル後には、68Ga-PSMA PETでの治療反応性とは独立して、骨転移における89Zr-atezolizumabの取り込みが減少したことです。これと同時に、腫瘍組織内および血液中のリンパ球数も減少していることが確認されました。この結果は、ラジウム-223治療が単にがん細胞を攻撃するだけでなく、周囲の免疫微小環境にも大きな影響を与えていることを示唆しています。

**Figure 2.** Fig. 2 Example of 68Ga-PSMA PET/CT and 89Zr-atezolizumab PET/CT at baseline and after three cycles of radium-223 in one of the included patients. Scale bars represent Hounsfield Units of low- dose CT and standard uptake values (SUV) of 68Ga-PSMA and 89Zr-**解説:** 本図は、ある対象者の68Ga-PSMA PET/CTと89Zr-atezolizumab PET/CTの画像例を示しています。左列が治療開始時（ベースライン）、中央列がラジウム-223治療3サイクル後、右列がベースラインからの変化（フォローアップからベースラインを引いた値）を示しています。68Ga-PSMAの取り込み変化（上段）では、赤色が取り込み増加、青色が減少を示し、89Zr-atezolizumabの取り込み変化（下段）でも同様に赤色が増加、青色が減少を示しています。

は、ある対象者の68Ga-PSMA PET/CTと89Zr-atezolizumab PET/CTのベースライン時とラジウム-223治療3サイクル後の画像および変化を示しており、特に89Zr-atezolizumabの取り込みの減少が青色で視覚的に捉えられます。

**Figure 3.** Fig. 3 89Zr-atezolizumab uptake in 68Ga-PSMA-positive bone lesions. A SUVmean of 89Zr-atezolizumab in 68Ga-PSMA-positive bone lesions. Boxplots illustrate median, interquartile range and range of uptake in all lesions within each individual patient at baseline (n = 17) and after three cycles of radium-223 (n = 8). B Change in SUVmean of 89Zr-atezolizumab from baseline to after three cycles of radium-223 for patients with complete imaging at both time points (n = 8), Wil coxon signed-rank test. C Change in SUVmean of 68Ga-PSMA from baseline to after three cycles of radium-223 for patients with com**解説:** 本図は、68Ga-PSMA陽性骨病変における89Zr-atezolizumabの取り込みに関する定量データを示しています。Aはベースライン時とラジウム-223治療3サイクル後の各対象者の病変ごとのSUVmeanの分布。Bは、両方の時点で画像データが揃っている対象者（n=8）における89Zr-atezolizumabのSUVmeanの変化（治療後に有意な減少）。Cは、同様の対象者における68Ga-PSMAのSUVmeanの変化（有意な変化なし）。Dは、ベースライン時の89Zr-atezolizumabのSUVmeanを良好な反応者と不良な反応者で比較した結果（有意差なし）。Eは、89Zr-atezolizumabのSUVmean変化率を良好な反応者と不良な反応者で比較した結果（有意差なし）です。

は、この定量的な変化をグラフで示しており、89Zr-atezolizumabのSUVmeanがベースラインから治療後に有意に減少していることが確認できます。

議論：免疫微小環境の変化が意味するもの

ラジウム-223治療後に89Zr-atezolizumabの取り込みが減少したことは、PD-L1発現細胞あたりのPD-L1発現が減少したか、PD-L1を発現する腫瘍細胞や免疫細胞の絶対数が減少した可能性を示唆しています。この研究では、ラジウム-223治療後に骨病変における68Ga-PSMAの取り込みも減少することが報告されており、腫瘍細胞数の減少がPD-L1発現減少の一因である可能性もあります。しかし、68Ga-PSMAの取り込みが安定している病変でも89Zr-atezolizumabの取り込みが減少したケースや、新たな68Ga-PSMA陽性病変の境界部で89Zr-atezolizumabの取り込みが増加しなかったことから、PD-L1発現の減少は腫瘍微小環境における免疫細胞数の減少が主要な原因である可能性も考えられます。生検組織の免疫組織化学染色では、PD-L1発現は低く、主に腫瘍細胞と非腫瘍細胞の両方で観察されました。治療後の生検は限られた数しか得られませんでしたが、治療後の生検でリンパ球数の減少が認められ、血液中のリンパ球数も減少したという報告と一致しています。
本研究にはいくつかの限界点も存在します。例えば、89Zr-atezolizumabの取り込み減少が血管新生の変化や放射性核種の半減期による飽和効果によって影響を受けた可能性も考慮すべきです。しかし、骨皮質や骨髄における89Zr-atezolizumabの取り込みが安定していたことから、この減少は治療による効果である可能性が高いと結論付けられています。また、侵襲的な手技である生検の数が限られていたことや、骨生検の質が必ずしも高くなかったことも、詳細な解析を制限する要因となりました。これらの発見は、ラジウム-223が前立腺がんをPD-L1阻害に対する感作（感受性を高めること）にはつながらず、むしろ免疫微小環境を変化させ、PD-(L)1阻害薬の有効性を低下させる可能性を示唆しています。これは、これまで期待されてきた放射線と免疫チェックポイント阻害薬の相乗効果とは異なる知見であり、今後、他の放射性核種（例えば、177Lu-PSMAなど）や線量調整による新たな併用療法の戦略が検討されるべきであることを示唆しています。

結論：ラジウム-223治療と免疫療法の未来

今回の研究は、mCRPCの骨転移に対するラジウム-223治療が、PET画像における生体内PD-L1発現を有意に減少させることを明らかにしました。さらに、腫瘍生検組織および血液中の免疫細胞数が減少することも示され、これらの発見は、ラジウム-223が免疫微小環境を変化させ、結果としてPD-(L)1阻害薬の有効性を低下させる可能性があることを示唆しています。この結果は、放射線ががんの免疫原性を高め、免疫療法を強化するという一般的な仮説とは異なるものであり、今後のmCRPC治療における免疫チェックポイント阻害薬とラジウム-223の併用戦略を再考する必要性を示唆しています。将来的には、より線エネルギー付与（LET）の低い放射性核種（例えば、177Lu-PSMA）を用いたり、線量を調整したりすることで、免疫原性を誘導しつつ免疫細胞へのダメージを抑えるような新たな組み合わせ戦略が求められるでしょう。

用語集

mCRPC (転移性去勢抵抗性前立腺がん): ホルモン療法に抵抗性を示し、他臓器に転移したがん。
免疫チェックポイント阻害薬: がん細胞が免疫システムを抑制する機構（免疫チェックポイント）を阻害し、免疫細胞ががんを攻撃できるようにする薬剤。
ラジウム-223: アルファ線を放出する放射性同位元素で、骨転移を有する前立腺がんの治療に用いられる。
PET (陽電子放出断層撮影): 放射性薬剤の体内分布を画像化し、細胞の機能や代謝活動を評価する核医学検査。
68Ga-PSMA PET/CT: 前立腺がん細胞に特異的に発現するPSMA（前立腺特異的膜抗原）を標的としたPET検査。
89Zr-atezolizumab PET/CT: 免疫抑制分子であるPD-L1に結合する抗体（アテゾリズマブ）を用いたPET検査で、生体内のPD-L1発現量を可視化する。
SUVmean (標準化取込値平均): PET画像において、放射性薬剤の組織への集積度を定量的に示す指標の平均値。
IHC (免疫組織化学): 組織標本中の特定の分子（タンパク質など）を特異的な抗体で染色し、その存在や分布を顕微鏡で観察する手法。
フローサイトメトリー: 液体中の細胞を一つずつ光によって分析し、その種類や特性を特定する技術。
PD-L1 (プログラム細胞死リガンド1): 免疫チェックポイント分子の一つで、がん細胞の表面に発現することでT細胞の活性化を抑制する。
免疫原性: 免疫システムが特定の抗原に対して応答（免疫反応）を誘導する能力。
免疫微小環境: 腫瘍細胞の周りに存在する免疫細胞、間質細胞、血管など、がんの増殖や治療反応に影響を与える複雑な環境。
アルファ線: 非常に高いエネルギーを持つ放射線の一種で、細胞に大きな損傷を与えるが、飛程が短い特徴を持つ。
リンパ球: 免疫細胞の一種で、ウイルス感染細胞やがん細胞の排除など、獲得免疫の中心的な役割を担う。
生検: 診断や治療のために、体内の組織の一部を採取する医療手技。