テルビウム-161標識SibuDABの忍容性をルテチウム-177と比較：前臨床試験の洞察

August 15, 2026 · 論文解説

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解説対象論文: Tolerability of [161Tb]Tb-SibuDAB in comparison to other PSMA-targeting radioligands in the preclinical setting
European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging｜被引用数: 0（2026年8月15日時点）

前立腺特異的膜抗原（PSMA）を標的とする放射性リガンド療法は、転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）の確立された治療法であり、主にルテチウム-177 ([177Lu]Lu-PSMA-617)が使用されています。しかし、テルビウム-161 ([161Tb])のような、より有利な崩壊特性を持つ放射性核種が治療効果を高める可能性として注目されています。本研究は、[161Tb]Tb-SibuDABという新しいPSMA標的放射性リガンドの忍容性、つまり正常組織や臓器への潜在的な望ましくない影響を、他の既知の放射性リガンドと比較して評価した前臨床試験です。この研究は、[161Tb]Tb-SibuDABの第I相臨床試験が開始されたことを受けて、安全性プロファイルの深い理解を目的として行われました。

研究サマリー（FINER & PICO）

Feasible実施可能性	前臨床設定で複数の放射性リガンドの忍容性をマウスで比較評価することは実行可能である。
Ethical倫理面	動物実験は承認され、動物福祉に関する規制に従い実施された。
Interesting面白さ	161Tb標識SibuDABの安全性プロファイルを明らかにすることは、今後の臨床応用に向けた重要な知見である。
Novel新規性	アルブミン結合型PSMAリガンドSibuDABの161Tb標識体の忍容性を、他のPSMA標的放射性リガンドと比較した初の詳細な前臨床研究である。
Relevant切実さ	mCRPC治療における161Tbベースの放射性リガンドの臨床応用において、安全性プロファイルの理解は極めて重要である。
Measurable測定可能性	血球数、血漿バイオマーカー、組織病理学的評価により、忍容性の客観的な指標が測定された。
Modifiable派生・改善	SibuDABの血中滞留時間を調整することで、臓器への吸収線量や血液学的影響を改善できる可能性がある。
Structured文章構造	研究Iと研究IIに分け、異なる放射性核種や活性レベルでの比較評価という構造化されたデザインが採用された。
PICO / PECO対象・介入・比較・結果	P:転移性去勢抵抗性前立腺がんに対するPSMA標的放射性リガンド療法を検討する免疫competentマウス。I: [161Tb]Tb-SibuDAB。C: [177Lu]Lu-SibuDAB、[161Tb]Tb-PSMA-I&T、[177Lu]Lu-PSMA-I&T。O: 忍容性（血液学的変化、組織への影響）。

はじめに：PSMA標的放射性リガンド療法の進化

どうも、Beyond the Pixelです。前立腺特異的膜抗原（PSMA）を標的とする放射性リガンド療法（RLT）は、転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）の確立された治療法であり、主にルテチウム-177（[177Lu]Lu-PSMA-617）や[177Lu]Lu-PSMA-I&Tが使用されています。しかし、治療の限界から、テルビウム-161（161Tb）のような、より有利な崩壊特性を持つ放射性核種が治療効果を高める可能性として注目されています。161Tbはルテチウム-177（177Lu）と似ていますが、短距離の電子（変換電子やオージェ電子）を同時に放出するため、治療効果を高める可能性があります。これまでの前臨床研究では、161Tbが177Luよりも腫瘍治療において優れた効果を示すことが示されています。一方で、161Tbの短距離電子放出に伴う正常組織への損傷リスク増加については、ほとんど研究されていませんでした。Paul Scherrer Institute (PSI)では、血中滞留時間を延長し、腫瘍への取り込みを高めるために、アルブミン結合性PSMA放射性リガンドを開発しました。その一つが、(S)-イブプロフェンで修飾されたSibuDABです。その化学構造は

**Figure 1.** Fig. 1 Chemical structures of SibuDAB and PSMA-I&T, composed of the PSMA targeting entity (blue), a macrocyclic chelator (DOTA or DOT AGA, respectively) and, in the case of SibuDAB, an albumin binder based on (S)-ibuprofen (red)**解説:** SibuDABとPSMA-I&Tの化学構造を示しています。SibuDABはPSMA標的部位と大環状キレーターに加え、(S)-イブプロフェンに基づくアルブミン結合体が組み込まれています。

に示されています。これまでの研究で、SibuDABはPSMA-I&TよりもPC-3 PIP腫瘍マウスの腫瘍増殖を効果的に抑制し、161Tb標識SibuDABは177Lu標識SibuDABよりも優れていました。また、[177Lu]Lu-SibuDABの初期の線量測定研究では、従来のPSMA放射性リガンドと比較して、腫瘍への吸収線量が約2倍高いことが示されています。これらの肯定的な結果を受けて、[161Tb]Tb-SibuDABの臨床適用が進められ、現在、第Ia/b相臨床試験が進行中です。SibuDABの血中滞留時間の延長は、骨髄だけでなく他の臓器や組織への吸収線量も増加させる可能性があるため、[161Tb]Tb-SibuDABの忍容性プロファイルをさらに調査する必要がありました。本研究の目的は、SibuDABおよびPSMA-I&Tをテルビウム-161またはルテチウム-177で標識した場合の、骨髄障害による血球への影響、および他の臓器や組織への影響を比較することでした。

研究方法：マウスを用いた多角的な評価

本研究では、以下の4種類のPSMA標的放射性リガンドの忍容性を評価しました: [161Tb]Tb-SibuDAB, [177Lu]Lu-SibuDAB, [161Tb]Tb-PSMA-I&T, [177Lu]Lu-PSMA-I&T。生物学的分布の評価: 免疫competentなマウスに[161Tb]Tb-SibuDABまたは[161Tb]Tb-PSMA-I&Tを静脈内投与し、1時間、4時間、24時間、72時間後に臓器の放射能を測定しました。これにより、各組織への放射性リガンドの分布プロファイルを時間経過で把握しました。線量測定の推定: 上記の生物学的分布データに基づき、腎臓、脾臓、肝臓、肺、唾液腺、骨髄を含む大腿骨への吸収線量を推定しました。177Lu標識体については、161Tb標識体の組織分布プロファイルを基に、吸収エネルギーと物理的半減期の違いを考慮して線量を推定しました。腎臓のex vivo SPECTイメージングとオートラジオグラフィー: 腎臓における放射性リガンドの蓄積分布を詳細に調べるため、[177Lu]Lu-SibuDABまたは[177Lu]Lu-PSMA-I&Tを投与したマウスの腎臓を摘出し、ex vivo SPECT/CTイメージングとオートラジオグラフィーを行いました。これは、過剰な非標識リガンドを前投与した場合としない場合で比較し、PSMA介在性の結合の寄与を評価しました。これらの画像は

**Figure 4.** Fig. 4 a/b Renal accumulation at 4 h after injection of [177Lu]Lu-SibuDAB or [177Lu]Lu-PSMA-I&T in absence or presence of excess unlabeled ligand. a Ex vivo autoradiographs; b Ex vivo SPECT images解説: 過剰な非標識リガンドの有無にかかわらず、[177Lu]Lu-SibuDABまたは[177Lu]Lu-PSMA-I&Tを投与してから4時間後の腎臓への蓄積を示しています。aはex vivoオートラジオグラフィー、bはex vivo SPECT画像です。

で確認できます。忍容性試験のデザイン: 免疫competentなマウスを用い、腫瘍がない状態で放射性リガンドの忍容性を評価しました。研究I: 30 MBq（1 nmol）の[161Tb]Tb-SibuDAB, [177Lu]Lu-SibuDAB, [161Tb]Tb-PSMA-I&T, [177Lu]Lu-PSMA-I&Tを各マウスに投与しました。この線量は、ヒトに換算すると約6.8 GBqに相当します。研究II: [161Tb]Tb-SibuDABを15 MBq, 30 MBq, 60 MBqの異なる活性レベルで投与し、用量依存的な影響を評価しました。これはヒトに換算するとそれぞれ約3.4 GBq, 6.8 GBq, 14 GBqに相当します。対象マウスには車両（vehicle）のみを投与しました。研究のデザイン全体は

**Figure 2.** Fig. 2 Design of the studies to compare the tolerability of the four PSMA radioligands applied at same amount of activity (30 MBq; Study I) or investigate the effects of increasing activity levels of [161Tb]Tb-SibuDAB (15 MBq, 30 MBq and 60 MBq; Study II)**解説:** 研究Iと研究IIのデザインを示しており、研究Iでは4種類のPSMA放射性リガンド（[161Tb]Tb-SibuDAB, [177Lu]Lu-SibuDAB, [161Tb]Tb-PSMA-I&T, [177Lu]Lu-PSMA-I&T）を30 MBqずつ投与し、研究IIでは[161Tb]Tb-SibuDABを15 MBq, 30 MBq, 60 MBqの異なる活性レベルで投与して忍容性を比較する試験設計です。

に示されています。モニタリングと組織病理学的分析: 投与後56日間、マウスの体重を週3回記録しました。10日目、28日目、56日目に末梢血を採取し、血球数を測定しました。56日目には、血漿中の生体マーカー（尿素窒素、アルカリホスファターゼ、アルブミン）を測定しました。また、骨髄塗抹標本と末梢血塗抹標本を作成し、脳、脾臓、腎臓、肝臓を採取して組織病理学的分析を行いました。

研究結果：SibuDABは血球に一過性の変化、他の臓器への影響は軽微

生物学的分布: [161Tb]Tb-SibuDABは、PSMA-I&Tに比べて血中滞留時間が長く、臓器への取り込みと吸収線量が数倍高いことが示されました。例えば、投与1時間後、[161Tb]Tb-SibuDABの血液活性は11±1% IA/gに達しましたが、[161Tb]Tb-PSMA-I&Tでは0.5% IA/g未満でした。腎臓への取り込みは、[161Tb]Tb-SibuDABで約13% IA/g、[161Tb]Tb-PSMA-I&Tで30±2% IA/gでした（投与1時間後）。これらの組織分布データは

**Figure 3.** Fig. 3 a/b Tissue distribution data of the PSMA radioligands determined in immunocompetent FVB mice. a Biodistribution data of [161Tb]Tb- SibuDAB; b Biodistribution data of [161Tb]Tb-PSMA-I&T. Data are shown as average ± SD (n = 3); p.i.: post-injection解説: 免疫competentなFVBマウスで測定されたPSMA放射性リガンドの組織分布データを示しています。グラフaは[161Tb]Tb-SibuDABの生物学的分布を、グラフbは[161Tb]Tb-PSMA-I&Tの生物学的分布を、投与後1時間、4時間、24時間、72時間で示しています。

で詳細に示されています。放射性リガンドの腎臓での蓄積は、主に腎皮質に局在していました。PSMA-I&Tの場合、過剰な非標識リガンドを前投与することで腎臓への取り込みを効果的に抑制できましたが、SibuDABではその効果は限定的でした。線量測定の推定: 腎臓への推定吸収線量は[161Tb]Tb-SibuDABと[161Tb]Tb-PSMA-I&Tで同程度でした。しかし、脾臓、肝臓、肺、唾液腺、骨髄を含む大腿骨への吸収線量は、[161Tb]Tb-SibuDABの方が[161Tb]Tb-PSMA-I&Tよりも有意に高かった（4.5倍～12倍）です。テルビウム-161はルテチウム-177と比較して、臓器への吸収線量が約40%高かったと推定されます。臓器ごとの吸収線量の詳細は

**Table 1.** Table 1 Absorbed organ doses†**解説:** 非減衰補正された生物学的分布データに基づいて計算され、それぞれの177Lu標識体に外挿された臓器の吸収線量を示しています。腎臓、脾臓、肝臓、肺、唾液腺、骨髄を含む大腿骨について、[161Tb]Tb-SibuDAB, [177Lu]Lu-SibuDAB, [161Tb]Tb-PSMA-I&T, [177Lu]Lu-PSMA-I&Tの吸収線量が[mGy/MBq]で示されています。

をご確認ください。研究I（30 MBq/マウス）における忍容性: 体重は、治療群と対照群の間で同程度に増加しました。白血球と赤血球のレベルは、治療群と対照群の間でほぼ同程度でした。血小板数については、PSMA-I&T放射性リガンドでは安定していましたが、SibuDAB放射性リガンドでは10日目までに23〜28%の減少が見られました。ただし、[161Tb]Tb-SibuDABでは完全に回復しました。血漿生体マーカーは、治療群と対照群の間で類似していました。骨髄、脾臓、肝臓、腎臓の組織病理学的評価では、ごくわずかな変化（スコア≦1/3）しか見られませんでした。末梢血塗抹標本では、すべての治療マウスで未熟な顆粒球（メタミエロサイト）の増加が認められました。脾臓では、[161Tb]Tb-SibuDABを投与したマウスの83%で最小限のリンパ様過形成が見られました。肝細胞肥大は治療マウスの13%で観察され、腎尿細管変性や好塩基性変化はごく一部のマウスに限定的でした。代表的な組織病理学的所見は

**Figure 6.** Fig. 6 a–f Representative images of treatment-related histopathologi cal findings. a Spleen tissue from a control mouse; b Spleen tissue from a mouse treated with 30 MBq [161Tb]Tb-SibuDAB showing minimal lymphoid hyperplasia (darker violet color). c Liver tissue of a解説: 治療に関連する組織病理学的所見の代表的な画像です。aは対照マウスの脾臓組織、bは30 MBq [161Tb]Tb-SibuDABを投与したマウスの脾臓組織で、軽微なリンパ様過形成が見られます。cは対照マウスの肝臓組織、dは60 MBq [161Tb]Tb-SibuDABを投与したマウスの肝臓組織で、肝細胞肥大が見られます。eは対照マウスの腎臓組織、fは30 MBq [177Lu]Lu-PSMA-I&Tを投与したマウスの腎臓組織で、軽微な尿細管変性が見られます。

で確認できます。研究II（[161Tb]Tb-SibuDABの用量依存的評価）における忍容性: 体重増加は、投与量に関わらず対照群と同様の傾向でした。白血球数は、ほとんどの時点で対照群と同程度でした。赤血球数は、60 MBqの[161Tb]Tb-SibuDABを投与したマウスで10日目と28日目にわずかに低かったですが、56日目には正常化しました。血小板数は、10日目にすべての用量の[161Tb]Tb-SibuDAB投与群で有意に減少し、投与量が上がるにつれて減少幅が大きくなりました（15 MBqで対照値の18%、30 MBqで23%、60 MBqで44%に減少）。血小板数は時間とともに回復しましたが、56日目でも一部の群でわずかに低い値が残りました。これらの血球数の変化は

**Figure 7.** Fig. 7 a–c Changes in blood cell counts of mice treated with 15 MBq, 30 MBq or 60 MBq of [161Tb]Tb-SibuDAB. a Leukocyte counts; b erythrocyte counts; c thrombocyte counts. *Values that differed sig nificantly from those obtained from the control group (p < 0.05)**解説:** 15 MBq、30 MBq、60 MBqの[161Tb]Tb-SibuDABを投与したマウスの血球数の変化を示しています。aは白血球数、bは赤血球数、cは血小板数をそれぞれ示しています。

に示されています。血漿生体マーカーは、尿素窒素が60 MBq群で有意に低かったことを除き、対照群と同程度でした。脳、肝臓、脾臓の質量と脳に対する比率は対照群と同程度でしたが、60 MBq群では腎臓の質量と腎臓対脳質量比が有意に高くなりました。組織病理学的所見は研究Iと同様に軽微でした。脾臓のリンパ様過形成や肝細胞肥大が一部の群で観察されましたが、腎臓の変化はごく一部に限定されました。

考察：血中滞留時間と線量調整の重要性

今回の前臨床試験データは、[161Tb]Tb-SibuDABが[161Tb]Tb-PSMA-I&Tよりも長い血中滞留時間を示したことを確認しました。これはSibuDABのアルブミン結合特性によるものであり、過去の腫瘍を持つマウスでの報告とも一致しています。この結果、骨髄（大腿骨から推定）への吸収線量は、[161Tb]Tb-SibuDABおよび[177Lu]Lu-SibuDAB投与後の方が、臨床で確立されている[177Lu]Lu-PSMA-I&Tを使用した場合よりも最大7.8倍、5.5倍高くなりました。これは、[177Lu]Lu-SibuDABの臨床試験データで骨髄が線量制限臓器として特定された初期の所見とも一致しています。しかし、骨髄塗抹標本の分析では、投与された放射性リガンドの種類に関わらず、治療マウスにおける骨髄の変化はごく軽微でした。これは、観察された血液学的変化が可逆的である可能性を示唆しています。血球数の変化は、マウス1匹あたり30 MBqまでの投与量では最小限でした。テルビウム-161をルテチウム-177に置き換えても、PSMA-I&TまたはSibuDABを投与したマウスの白血球、赤血球、血小板数には、調査したいずれの時点でも有意な変化は認められませんでした。ただし、[177Lu]Lu-SibuDABおよび[161Tb]Tb-SibuDAB投与後には血小板数の減少が観察されましたが、これはSibuDABの長い血中滞留時間の結果であると予想されます。この減少は一過性であり、例えば60 MBq [161Tb]Tb-SibuDABを投与したマウスでも、10日目に最低値に達した後、血小板数は回復傾向にありました。末梢血中の未熟な赤血球の存在や、マウスにおいて造血が活発な部位である脾臓のリンパ様過形成も、血球数回復の代償メカニズムを示唆しています。[161Tb]Tb-SibuDABの腎臓への蓄積は、[161Tb]Tb-PSMA-I&Tと同程度でした。しかし、[177Lu]Lu-SibuDABの腎臓への推定線量は、従来のPSMA放射性リガンドよりもかなり高いことが対象者で示されています。本研究では、マウス腎臓の組織病理学的所見は軽微であり、投与された放射性リガンドに関わらず、背景病変とほぼ一致していました。SibuDABの腎臓への取り込みは、過剰なリガンドを前投与してもわずかにしか減少しなかったため、PSMA介在性の結合以外のメカニズムも腎臓への蓄積に寄与している可能性があります。これは、放射性医薬品の腎臓滞留を減らすための既存の戦略を適用する機会を提供するかもしれません。肺、肝臓、唾液腺を含む他のマウス臓器では、SibuDABの滞留がPSMA-I&Tよりも高かったですが、これは前者の血中循環時間の延長に起因すると考えられます。重篤な治療関連肝毒性の兆候は観察されませんでした。SibuDABがPSMA-I&Tよりも脾臓への吸収線量が高かったことが、[161Tb]Tb-SibuDABを投与したマウスで観察されたリンパ様過形成に寄与した可能性があります。本研究は腫瘍を持たない免疫competentなマウスを用いており、そのデータは主にPSMA放射性リガンドの比較評価として解釈されるべきであり、臨床状況に直接転用できるとは考えられません。また、マウスはヒトよりも放射線効果に対して感受性が低い可能性があります。したがって、161Tbベースの放射性医薬品の有効性と安全性に関するさらなる臨床データが待たれます。

結論：有望な新規放射性リガンドと今後の課題

本前臨床研究のデータは、[161Tb]Tb-SibuDABが良好な忍容性を示すことを示唆しています。[161Tb]Tb-SibuDAB、[177Lu]Lu-SibuDAB、および161Tb/177Lu標識PSMA-I&Tのそれぞれ30 MBq単回投与における有害事象は同程度でした。マウスの血球数への影響は最小限であり、初期の減少の後、60 MBqの[161Tb]Tb-SibuDAB投与時でさえも着実な回復が見られました。テルビウム-161はルテチウム-177と同程度に良好な忍容性を示すことが示されましたが、SibuDABの正常臓器や組織への吸収線量はPSMA-I&Tよりも実質的に高かったです。このことは、対象者における慎重な用量漸増試験と、臨床診療で一般的に投与される活性レベルの調整が必要となることを意味します。

用語集

PSMA (Prostate-Specific Membrane Antigen): 前立腺がん細胞表面に多く発現するタンパク質で、放射性リガンド療法の標的となる。
放射性リガンド療法 (RLT): 放射性同位体で標識された薬剤（放射性リガンド）を投与し、がん細胞に放射線を集中させて治療する方法。
ルテチウム-177 ([177Lu]Lu): がん治療に用いられるベータ線放出核種の一つ。
テルビウム-161 ([161Tb]Tb): ルテチウム-177に似たベータ線放出核種で、短距離のオージェ電子や変換電子も放出するため、治療効果の向上が期待される。
SibuDAB: アルブミン結合特性を持つように設計された新しいPSMA標的放射性リガンド。血中滞留時間を延長し、腫瘍への取り込みを高めることを目指す。
PSMA-I&T: 従来のPSMA標的放射性リガンドの一つ。
忍容性: 医薬品が投与された際に、対象者がどの程度副作用に耐えられるかを示す指標。
前臨床試験: 薬剤をヒトに投与する前に、動物や細胞を用いて安全性や有効性を評価する研究段階。
生物学的分布: 体内に投与された物質が、時間経過とともにどの臓器や組織にどれだけ分布するか。
吸収線量: 組織や臓器が放射線から吸収するエネルギーの量。
アルブミン結合特性: 薬剤が血中のアルブミンタンパク質と結合する性質。これにより、薬剤の血中滞留時間が延長されることがある。
血中滞留時間: 薬剤が血液中に存在する時間の長さ。
骨髄抑制: 薬剤の影響で骨髄の造血機能が低下し、赤血球、白血球、血小板などの血球数が減少すること。
リンパ様過形成: リンパ組織の細胞数が増加すること。