子宮頸がんの放射線治療耐性：MYC遺伝子増幅が予後予測バイオマーカーとなる可能性

July 20, 2026 · 論文解説

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解説対象論文: MYC upregulation as candidate predictive biomarker for radioresistance in cervical cancer
Japanese Journal of Radiology｜被引用数: 0（2026年7月19日時点）

子宮頸がんの根治的放射線治療後も一部で再発が見られ、治療効果を最適化するためのバイオマーカーが求められています。本研究は、多層オミクス解析とネスト化症例対照研究という手法を用いて、子宮頸がんの放射線耐性を予測するMYC遺伝子増幅の可能性を明らかにしました。これは、個別化治療の進展に繋がる重要な発見と言えるでしょう。

研究サマリー（FINER & PICO）

Feasible実施可能性	既存の症例からネスト化症例対照コホートを構築し、多層オミクス解析を効率的に実施した。
Ethical倫理面	対象者の書面による同意を取得し、大学病院の倫理審査委員会の承認を得て実施された。
Interesting面白さ	子宮頸がんの放射線耐性におけるMYC遺伝子増幅の新規な役割と潜在的バイオマーカーを発見した。
Novel新規性	子宮頸がんの臨床的放射線耐性におけるMYCの上方制御の役割を多層オミクス解析で初めて報告した。
Relevant切実さ	放射線治療効果の最適化と個別化医療の進展に貢献し、子宮頸がん治療における臨床的意義が高い。
Measurable測定可能性	MYC遺伝子増幅の有無をDNAシーケンスで測定し、5年骨盤内無再発生存期間（PRFS）と相関させた。
Modifiable派生・改善	MYC増幅が放射線耐性に関与するメカニズムが解明されれば、MYCを標的とした治療介入の開発に繋がる可能性がある。
Structured文章構造	発見コホートでのRNAシーケンスによる候補遺伝子特定と、検証コホートでのDNAシーケンスによるバイオマーカー検証という段階的解析を実施した。
PICO / PECO対象・介入・比較・結果	Population: 子宮頸がんの放射線治療対象者。Intervention: MYC増幅の有無。Comparison: MYC増幅なし。Outcome: 骨盤内再発、無再発生存期間。

はじめに：子宮頸がん治療の課題とバイオマーカーの必要性

どうも、Beyond the Pixelです。子宮頸がんは世界中で年間約60万人の女性に発生し、約30万人の死亡原因となっています[1]。進行した子宮頸がんの標準治療は、化学放射線療法と腔内照射を組み合わせたものです[2]。画像誘導型腔内照射（IGABT）などの技術進歩により治療成績は劇的に改善していますが[3, 4]、一部の対象者には局所再発が見られます。例えば、EMBRACE-I試験では5年以内に約10%の局所再発率が報告されています[3]。これは、十分な線量が照射された腫瘍であっても再発が起こることから、腫瘍が本質的な放射線耐性を持っていることを示唆しています[6, 7]。この放射線耐性を克服するために線量を最適化するには、放射線耐性を予測するバイオマーカーの特定が不可欠です。しかし、局所再発率が低いことは研究の進行を妨げる要因となっています。既存の研究の多くは、限られた数の遺伝子を対象とした単一の解析手法に留まっており、より包括的なアプローチが求められていました。本研究は、この課題を解決するため、ネスト化症例対照アプローチを用いて、治療前の腫瘍サンプルにおける遺伝子発現とコピー数変化を多層的に解析することで、子宮頸がんの放射線耐性を予測するバイオマーカーの特定を目指しました。

研究デザイン：発見コホートと検証コホート

本研究では、子宮頸部扁平上皮がんの確定診断を受け、根治的放射線治療を受けた192名の対象者から、ネスト化症例対照アプローチを用いて2つのコホートを構築しました。まず、発見コホート（n=8）は、骨盤内再発（PR）の有無に基づいて1:1でランダムにマッチングを行い、4名のPRあり対象者と4名のPRなし対象者で構成されました。このコホートでは、治療前の凍結腫瘍サンプルからRNAシーケンスを行い、遺伝子発現解析を実施しました。次に、検証コホート（n=54）は、同じ対象者群からプロペンシティスコアマッチング（傾向スコアマッチング）を用いてPRの有無で1:2マッチングを行い、18名のPRあり対象者と36名のPRなし対象者で構成されました。プロペンシティスコアマッチングでは、治療前のMRIで評価された腫瘍体積、リンパ節の状態、化学療法サイクルの数が共変量として使用されました。このコホートでは、治療前のホルマリン固定パラフィン包埋（FFPE）腫瘍生検サンプルから抽出されたDNAを用いて、パネルベースのDNAシーケンスによるコピー数解析と、骨盤内無再発生存期間（PRFS）の解析が行われました。

**Figure 1.** Fig. 1 Flow diagram showing generation of the study cohorts and the analyses performed. FFPE = formalin-fixed and paraffin-embedded; PR = pelvic recurrence; PS = propensity score解説: 本図は、本研究のコホート生成と実施された解析のフローを示しています。子宮頸がんの放射線治療を受けた192名の対象者から、凍結腫瘍サンプルが利用可能な対象者とFFPE腫瘍DNAが利用可能な対象者が選ばれました。それぞれ、骨盤内再発（PR）の有無に基づいて1:1または1:2でマッチングが行われ、発見コホート（n=8）と検証コホート（n=54）が構築され、RNAシーケンスとコピー数解析が実施されました。

この二段階アプローチにより、低再発率という課題を克服しつつ、包括的なオミクス解析を可能にしました。

MYC遺伝子増幅が放射線耐性と関連

発見コホートにおけるRNAシーケンス解析と遺伝子セット濃縮解析（GSEA）の結果、骨盤内再発（PR）のある対象者では、MYCによって標的とされる遺伝子群が有意に上方制御されていることが明らかになりました。GSEAは、特定の生物学的機能に関連する遺伝子セットが、2つの群間でどのように発現が変化しているかを評価する手法です。MYCは、がん細胞の増殖、代謝、タンパク質合成に関わる多数の遺伝子の発現を調節する転写因子であり[14]、MYC標的遺伝子からなる遺伝子セットが有意に上方制御されていることは、MYC活性自体が亢進していることを示唆しています。

**Figure 2.** Fig. 2 Upregulation of MYC signaling in patients in the discovery cohort that developed post-radiotherapy pelvic recurrence. (A) Gene Set Enrichment Analysis using the hallmark gene sets. The top 10 gene sets significantly upregulated in patients with pelvic recurrence (PR) compared those without are shown. Cutoff values of 1.5 for the nor**解説:** 本図は、放射線治療後に骨盤内再発（PR）を発症した発見コホートの対象者におけるMYCシグナル伝達の上方制御を示しています。（A）はホールマーク遺伝子セットを用いた遺伝子セット濃縮解析の結果で、PRのある対象者で有意に上方制御された上位10個の遺伝子セットを示しており、MYCシグナル伝達が含まれています。（B）はMYCターゲット遺伝子セット（V1およびV2）の濃縮プロットで、これらの遺伝子セットがPR症例で有意に濃縮されていることを示しています。

この結果を受け、検証コホートにおいてMYC増幅が子宮頸がんの臨床的放射線耐性と関連するかをさらに調査しました。MYCの他に、MYCNおよびMYCLについても検討しました。検証コホートの対象者の特徴を見ると、PRあり群とPRなし群の間で年齢、FIGO病期、治療前腫瘍体積、骨盤内または傍大動脈リンパ節の状態、同時化学療法の有無に有意な差はありませんでした。

**Table 2.** Table 2 Patient characteristics for the validation cohort Characteristics Total patients解説: 本表は、検証コホートの対象者特性をまとめています。骨盤内再発（PR）あり群とPRなし群の間で、年齢、FIGO病期、腫瘍体積、骨盤リンパ節関与、傍大動脈リンパ節関与、同時化学療法の有無には有意な差は見られませんでした。MYC増幅の有病率はPRあり群で72%に対し、PRなし群では36%と有意な差がありました（p = 0.020）。

興味深いことに、MYC増幅はPRのある対象者で有意に多く見られました（PRあり群で72%（18名中13名）に対し、PRなし群では36%（36名中13名））。また、MYC増幅のある対象者の5年PRFSは47.4%であり、MYC増幅のない対象者の80.6%と比較して有意に不良でした。

**Figure 3.** Fig. 3 MYC amplification is associated with pelvic recurrence in the validation cohort. (A) Summary of the amplification status of MYC, MYCN, and MYCL, and clinical parameters. (B–D) Pelvic recurrence- free survival according to amplification of MYC (B), MYCN (C), or MYCL (D), calculated using the Kaplan–Meier method. Amp = ampli**解説:** 本図は、検証コホートにおけるMYC増幅と骨盤内再発（PR）の関連性を示しています。（A）はMYC、MYCN、MYCLの増幅状態と臨床パラメータの概要を示しています。（B）はMYC増幅の有無による骨盤内無再発生存期間（PRFS）をKaplan-Meier法で算出したもので、MYC増幅あり群のPRFSが有意に不良であることが示されています。（C）はMYCN増幅の有無によるPRFS、および（D）はMYCL増幅の有無によるPRFSを示しており、これらには有意な差は見られませんでした。

多変量解析では、MYC増幅がPRの唯一の有意な予測因子として特定されました（ハザード比 = 3.17、p = 0.030）。

**Table 3.** Table 3 Univariate and multivariate analyses for pelvic recurrence Variables Univariate Multivariate HR (95%CI) p value解説: 本表は、骨盤内再発に関する単変量解析および多変量解析の結果を示しています。腫瘍体積、骨盤リンパ節関与、同時化学療法が解析されました。単変量解析および多変量解析の両方において、MYC増幅が骨盤内再発の唯一の有意な予測因子として同定されました（多変量解析におけるハザード比 = 3.17、p = 0.030）。

対照的に、MYCNまたはMYCLの増幅はPRの発生率やPRFSに有意な影響を与えませんでした。これらのデータは、MYCの上方制御が子宮頸がんの放射線耐性において重要な役割を果たしており、MYC増幅が放射線耐性の潜在的な予測バイオマーカーとなる可能性を示唆しています。

MYCの役割と臨床的意義

本研究は、根治的放射線治療を受けた子宮頸がん対象者における再発に関連する生物学的因子を初めて明らかにしたものです。MYCの上方制御が子宮頸がんの臨床的放射線耐性に役割を果たしていることを実証しました。特に、MYCの増幅（MYCNやMYCLといったそのファミリーメンバーの増幅ではない）が、根治的放射線治療後の骨盤内制御に関して不良な予後を予測しました。MYCのコピー数は市販の遺伝子パネル検査で評価可能であるため、本研究の知見は実臨床での検証が期待されます。MYCは、70%以上のがんで機能異常が見られる、よく研究されたドライバー癌遺伝子です[15]。MYCは多くの種類のがんで疾患の進行、転移能、抗がん剤耐性に関与していますが[16]、放射線治療耐性におけるMYCの関与を調べた報告はこれまで少ない状況でした。しかし、食道扁平上皮がんや前立腺がんに関する過去の研究でもMYCの増加が治療反応不良や再発と関連することが示されており[17, 18]、本研究の結果と合わせると、MYCの上方制御は放射線耐性に対する「パンキャンサーバイオマーカー（多くのがんに共通するバイオマーカー）」となる可能性が示唆されます。MYCが放射線耐性に寄与するメカニズムはまだ完全に解明されていませんが、いくつかの経路が示唆されています。まず、MYCは放射線によって誘導されるDNA損傷の修復を促進すると考えられています[19–21]。がん細胞は細胞周期チェックポイントに脆弱性を示すことがありますが、MYCの上方制御はこの脆弱性を補償し、放射線によるDNA損傷修復を促進する可能性があります[22]。次に、MYCは放射線耐性を示すがん幹細胞の維持に関与するとされています[23, 24]。また、MYCは抗腫瘍免疫応答を制御する役割も持ち、主要組織適合性複合体（MHC）クラスI分子の発現抑制や、免疫チェックポイント分子であるCD47の発現促進、さらに免疫抑制的な腫瘍微小環境を形成する解糖系の亢進（ワールブルグ効果）に関与していることが示唆されています[27, 32–36]。

研究の限界と今後の展望

本研究にはいくつかの限界があります。第一に、費用制約のため、遺伝子発現解析に使用されたサンプル数が限定的でした（発見コホートn=8）。しかし、放射線治療後のPRに関連する子宮頸がんの遺伝子発現プロファイルを解析した先行研究は少なく、本結果は子宮頸がんの個別化治療開発にとって貴重な指標となり得ます。また、遺伝子発現研究のサンプル数不足を補うため、コピー数に関する検証コホート（n=54）で検証を行いました。第二に、本研究は単一施設でのレトロスペクティブ（後ろ向き）研究であるため、選択バイアスの可能性を完全に排除することはできません。ただし、発見コホートおよび検証コホートのいずれにおいても、対象者の背景因子に異質性は見られませんでした。結論として、本研究はMYCの上方制御が子宮頸がんの臨床的放射線耐性に寄与することを示しました。MYC増幅のPRに対する予測的意義は、子宮頸がんの放射線治療効果を高める精密医療アプローチの開発に向けて、今後の前向き検証が求められます。

用語集

放射線耐性 (radioresistance): 放射線治療が効きにくい、がん細胞の性質。
バイオマーカー (biomarker): 疾患の状態や治療効果を客観的に評価するための生物学的指標。
オミクス解析 (omics analysis): ゲノム、トランスクリプトーム、プロテオームなど、生体内の分子情報を網羅的に解析する手法。
ネスト化症例対照研究 (nested case-control study): 大規模なコホート研究の中から、特定の疾患を発症した「症例」とそのリスクを評価するために選ばれた「対照」を抽出して行う研究デザイン。
RNAシーケンス (RNA sequencing): 細胞内のRNA（遺伝子発現情報）の配列を網羅的に解析する技術。
DNAシーケンス (DNA sequencing): DNAの塩基配列を決定する技術。
MYC (MYC gene): がんの発生と進行に深く関わる遺伝子の一つで、細胞の増殖などを制御する。
遺伝子増幅 (gene amplification): 特定の遺伝子がゲノム内で異常にコピー数が増えること。
骨盤内再発 (pelvic recurrence, PR): 放射線治療後に骨盤領域でがんが再発すること。
骨盤内無再発生存期間 (pelvic recurrence-free survival, PRFS): 治療開始から骨盤内再発またはあらゆる原因による死亡までの期間。
遺伝子セット濃縮解析 (Gene Set Enrichment Analysis, GSEA): 特定の生物学的機能に関連する遺伝子群（遺伝子セット）全体の発現変化を評価する統計解析手法。
プロペンシティスコアマッチング (propensity score matching): 観察研究において、治療群と対照群の背景因子に偏りがある場合に、その偏りを統計的に調整して比較可能にするマッチング手法。
ハザード比 (hazard ratio, HR): ある事象（この場合は再発）が発生するリスクが、2つの群間でどの程度異なるかを示す指標。