進行性核上性麻痺とアルツハイマー病：タウ病変が示す白質経路の脆弱性
解説対象論文: Selective white matter tract vulnerability associated with tau burden in progressive supranuclear palsy and Alzheimer’s disease
European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging｜被引用数: 0（2026年8月22日時点）
アルツハイマー病（AD）と進行性核上性麻痺（PSP）は、いずれも脳にタウタンパク質が異常に蓄積する神経変性疾患ですが、その蓄積パターンや臨床症状は大きく異なります。本記事では、最新の研究論文に基づき、これら2つの疾患がどのように異なる脳の白質経路に影響を与え、それが臨床症状とどのように関連しているのかを、画像診断の視点から解説します。
はじめに：タウ病変がもたらす神経変性疾患の多様性
どうも、Beyond the Pixelです。アルツハイマー病（AD）と進行性核上性麻痺（PSP）は、どちらも脳内にタウタンパク質が異常に蓄積することによって引き起こされる神経変性疾患です。しかし、これらの疾患ではタウの蓄積する脳の部位が異なり、それが異なる臨床症状、すなわち運動機能障害や認知機能低下として現れます。近年、このタウの異常蓄積が、脳内の「白質」と呼ばれる神経線維の経路にどのように影響を及ぼし、それが疾患の進行や症状と関連しているのかという点が注目されています。本記事では、European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imagingに掲載された最新の研究論文（DOI: 10.1007/s00259-026-08121-9）に基づき、PSPとADにおけるタウ病変と白質経路の特異的な関連性について、多角的な画像診断の知見から詳しく解説します。この研究は、両疾患の病態理解を深め、将来的な診断や治療法開発に繋がる可能性を秘めています。
研究デザイン：タウPETとDTIを組み合わせた多角的アプローチ
この研究では、進行性核上性麻痺（PSP）とアルツハイマー病（AD）という異なるタウオパチーを持つ疾患において、タウタンパク質の分布、脳の白質微細構造、および臨床的障害との間にどのような経路特異的な関連があるかを比較検討しました。研究の目的は、タウ病変が特定の白質経路に選択的に影響を及ぼし、それが各疾患の独自の臨床症状にどのように寄与しているかを解明することにありました。この目的のために、研究チームは、florzolotau(18F) PET（陽電子放出断層撮影）と拡散MRI（磁気共鳴画像法）を組み合わせた、多角的かつ高度な神経画像技術を採用しました。PET検査ではflorzolotau(18F)というトレーサーを使用し、脳内のタウタンパク質の蓄積パターンを可視化しました。一方、拡散MRIの中でも、特に拡散テンソル画像（DTI）に基づくトラクトグラフィを用いて、脳内の主要な白質経路の微細構造的な健全性を評価しました。具体的には、大脳基底核から運動皮質へと繋がる歯状核赤核視床路（DRTT）と、皮質間の情報伝達を担う上縦束（SLF）の主要な投射線維と連合線維に焦点を当てて分析が行われました。これらの画像データと、各対象者の臨床評価結果を組み合わせて、タウ蓄積と白質経路の変化、そして臨床症状との間の関連性が統計的に詳細に分析されました。
対象者と臨床評価
この研究には、進行性核上性麻痺（PSP）の対象者49名、アルツハイマー病（AD）の対象者40名、そして認知機能に障害がない健常対照者30名が参加しました。全ての対象者は、長庚記念病院の倫理審査委員会の承認を得て、書面によるインフォームドコンセントを得た上で研究に参加しています。ADと健常対照者は、以前から確立されている長期アルツハイマー病コホートから選ばれ、ADの診断はNIA-AA 2018研究フレームワークに準拠し、[18F]florbetapir PETおよびflorzolotau(18F) PETの陽性所見によって裏付けられました。PSPの対象者は、台湾PSP神経画像コホートから選ばれ、Movement Disorder Societyの基準に基づくprobable PSPと診断されました。認知機能の全般的な評価にはミニメンタルステート検査（MMSE）が用いられました。AD対象者ではさらに、認知能力スクリーニング検査（CASI）を用いて実行機能などのサブドメインが評価されました。PSP対象者では、PSP評価尺度（PSPRS）とモントリオール認知評価（MoCA）により認知および運動機能が評価されています。
神経画像取得と解析
画像データは、3テスラシーメンスSkyraスキャナーを用いて取得されました。T1強調構造MRIは脳の解剖学的構造を詳細に捉えるために、拡散MRIは水分子の拡散を介して白質の微細構造を評価するために用いられました。PET画像は、florzolotau(18F)トレーサーの注射から90分後に取得され、脳内のタウ蓄積を標準化摂取量比（SUVR）として定量化しました。このSUVRの計算には、白質PERSI（WM-PERSI）正規化法が用いられました。脳容量分析には、CAT12ツールボックスとFreeSurferが使用され、皮質、皮質下、および脳幹の各領域の容量が測定されました。拡散MRIデータはExploreDTIを用いて前処理され、制約付き球面デコンボリューションアルゴリズムによる全脳線維トラクトグラフィが実施されました。歯状核赤核視床路（DRTT）と上縦束（SLF）を含む特定の線維経路について、分数異方性（FA）、平均拡散率（MD）、軸方向拡散率（AxD）、放射状拡散率（RD）といった拡散指標が抽出されました。これらの指標は、白質の健全性や微細構造の変化を評価するために重要な役割を果たします。
PSPとADにおけるタウ蓄積と白質異常の明確な違い
この研究の最も重要な発見の一つは、PSPとADの間で、florzolotau(18F) PET画像によって示されるタウ蓄積の地域的な分布と、それに伴う白質微細構造の異常パターンが明確に異なっていたことです。
に示すように、PSPでは主に皮質下領域や脳幹（特に淡蒼球、視床、中脳）にタウの取り込みの増加が認められました。これはPSPの神経病理学的特徴と一致する所見です。一方、ADでは、後部側頭皮質、楔前部、後部帯状回、角回、前頭皮質といった皮質領域にタウ蓄積が優位に認められました。これはADにおけるタウ病変の階層的な進展パターンを反映しています。
は、これらの領域におけるflorzolotau(18F) SUVRの群間比較をより詳細に示しており、PSPでは皮質下領域、ADでは皮質領域で有意なSUVRの増加が確認されています。
白質微細構造の異常に関しても、疾患特異的なパターンが観察されました。
に示されるように、PSPでは、歯状核赤核視床路（DRTT）を含む投射線維だけでなく、上縦束（SLF）の枝やその他の連合線維においても広範な白質損傷が認められました。特にDRTTでは、分数異方性（FA）の低下や平均拡散率（MD）の増加といった異常が顕著でした。これに対し、ADでは主に上縦束（SLF）の枝、すなわちSLF-I、SLF-II、弓状束、SLF-側頭頭頂部、下前頭後頭束といった連合線維の微細構造異常が優位に認められました。PSPにおいて、DRTTのMDがADと比較して有意に高い値を示したことは、PSPにおける白質損傷の広範さを示唆しています。これらの結果は、PSPとADがそれぞれ異なる神経回路に沿って病変が進行し、それが異なる臨床症状の発現に繋がることを強く示唆するものです。
デモグラフィックデータと脳容量
対象者の人口統計学的データと脳容量の比較は、
にまとめられています。PSP対象者群では、AD対象者群と比較して男性の割合が高いという特徴がありました。MMSEスコアと教育年数に大きな差はなかったものの、皮質および脳幹の容量には明確な違いが見られました。健常対照者と比較して、ADとPSPの両群で皮質容量の減少が観察されましたが、AD対象者ではBraak I/II領域（タウ病変が初期に現れる内側側頭葉など）でPSP対象者よりも有意に大きな萎縮が見られました。一方、予想通り、脳幹の有意な萎縮はPSP群でのみ観察され、特に中脳、橋、延髄、上小脳脚といった部位で萎縮が進んでいました。これらの解剖学的な差異は、両疾患の異なる病態生理を反映していると考えられます。
疾患に特異的なタウ分布のパターン
各群の平均florzolotau(18F) PET SUVR画像は、健常対照者（CU）、PSP対象者、AD対象者間で明確な地域差を示しました。PSPでは、淡蒼球、視床、中脳といった皮質下および脳幹に高い信号が集中していました。対照的に、ADでは後部側頭皮質、楔前部、後部帯状回、角回、前頭皮質など、主に皮質に高い信号が認められました。PSPでは中脳、淡蒼球、運動皮質で健常対照者と比較してflorzolotau(18F) SUVRが有意に高く、ADでは広範な皮質領域で増加が見られました。これらの結果は、PSPとADのタウ病変が脳の異なる解剖学的部位に preferentially に蓄積するという、先行研究で示唆されていた病理学的特徴をin vivoで裏付けるものです。また、代表的なPSPの対象者では、歯状核、中脳、視床、運動皮質といったDRTTによって解剖学的に連結された領域でflorzolotau(18F)の取り込みが増加していることが示唆されました。ADの代表的な対象者では、角回、外側側頭皮質、中前頭回、楔前部、内側前頭皮質といったSLFの枝によって連結された領域で取り込みが増加していました。
PSPにおけるDRTT、ADにおけるSLFの白質微細構造の損傷
拡散テンソル画像（DTI）の指標は、白質の微細構造変化を評価するために分析されました。結果として、PSPの対象者はより広範な白質損傷を示しました。具体的には、健常対照者と比較して、PSP対象者ではDRTT、上縦束（SLF）の枝（SLF-I、SLF-II、弓状束、SLF-側頭頭頂部）、下前頭後頭束、下縦束において分数異方性（FA）の有意な減少が見られました。これは白質の秩序だった構造が失われていることを示唆します。また、DRTT、皮質脊髄路、SLF-I、SLF-II、弓状束、下縦束では平均拡散率（MD）の有意な増加が見られました。これは水分子の拡散がより自由になっていることを示し、神経線維の損傷や細胞密度の低下を示唆しています。対照的に、AD対象者では健常対照者と比較して、SLF-I、SLF-II、弓状束、SLF-側頭頭頂部、下前頭後頭束においてFAの有意な減少が、そしてSLF-II、弓状束、SLF-側頭頭頂部ではMDの増加が認められました。ADとPSPを直接比較すると、PSP対象者ではSLF-IIで有意に低いFAが、DRTTで有意に高いMDが観察され、PSPにおける白質損傷がADよりも広範であることを示しています。これらの結果は、疾患の種類によって影響を受ける白質経路が異なるという仮説を強く支持するものです。PSPでは主に投射線維であるDRTTが、ADでは主に連合線維であるSLFが選択的に損傷を受けることが示唆されました。
タウ病変、白質経路、そして臨床症状の複雑な関連性
この研究では、タウ蓄積と白質経路の微細構造変化が、各疾患の臨床症状とどのように関連しているかについて、詳細な統計解析が行われました。特に、共変量を調整した相関分析、部分正準相関分析、そして探索的経路分析が用いられ、タウ病変、白質健全性、および脳容量が複雑に絡み合い、最終的な臨床症状に影響を与えている可能性が示されました。
PSPにおいては、皮質下領域、特に赤核と視床下部におけるflorzolotau(18F)の取り込みが高いほど、DRTT全体の分数異方性（FA）が低いことと有意に関連していました（
）。これは、これらの領域でのタウ蓄積が、DRTTの微細構造的な損傷と関連していることを示唆しています。さらに、中脳の萎縮もDRTTの拡散指標と相関することが示されました。臨床症状との関連では、PSP評価尺度（PSPRS）の総運動スコアと、前頭葉容量の減少およびDRTTの平均拡散率（MD）の増加が有意に関連していました（
）。部分正準相関分析では、DRTTのMDと前頭葉容量が画像マーカーの中で最も強く運動機能障害と関連し、特に眼球運動、四肢運動、歩行/体幹の障害が臨床症状に強く寄与していることが示されました。
探索的経路分析（
）は、PSPにおいて視床下部のタウ取り込みと運動機能障害の間に、DRTTの微細構造変化と前頭葉容量を介した間接的な関連があることを示唆しました。ADにおいては、Braak III/IV領域（主に側頭葉、前頭葉、頭頂葉の一部）の皮質タウ取り込みと実行機能の間に、上縦束（SLF）のMDとBraak III/IV皮質容量を介した間接的な関連があることが示唆されました（
）。これらの結果は、タウ病変が直接的に症状を引き起こすだけでなく、白質経路の損傷や脳容量の変化といった中間的な病態を介して、最終的な臨床症状に影響を与える可能性を示唆しています。
PSPにおけるタウ病変とDRTT微細構造変化
この研究では、進行性核上性麻痺（PSP）の対象者において、歯状核赤核視床路（DRTT）の微細構造変化とタウ病変との間に強い関連が確認されました。特に、赤核と視床下部におけるflorzolotau(18F)の取り込み（タウ蓄積の指標）が高いほど、DRTT全体の分数異方性（FA）が有意に低いという結果が得られました。FAの低下は、白質の神経線維が損傷を受け、その秩序だった構造が失われていることを示唆します。DRTTは、運動協調性において重要な役割を果たす小脳視床皮質ネットワークの中心的な経路であり、この経路におけるタウ病変と微細構造変化の関連は、PSPで観察される運動機能障害の根底にあるメカニズムを理解する上で重要です。中脳萎縮もDRTTの拡散指標と関連がありましたが、中脳容量を調整してもタウとDRTTの関連が一部残存したことから、単なる容量減少だけでは説明できない、より複雑な病態の存在が示唆されます。ただし、これらの横断的なデータからは、タウがDRTTに沿って伝播したのか、あるいは経路損傷が皮質や臨床変化に先行したのかといった因果関係や時間的順序を特定することはできません。この相対的な選択性は、軸索の構造、地域的な代謝要求、細胞の脆弱性、または統計的検出力といった要因の違いを反映している可能性があります。
ADにおけるタウ病変とSLF微細構造変化
アルツハイマー病（AD）の対象者においては、PSPとは異なるパターンでタウ病変と白質微細構造の変化が関連していました。具体的には、皮質領域（Braak III/IVステージに相当する領域）におけるflorzolotau(18F)の取り込みが高いほど、上縦束（SLF）の枝の分数異方性（FA）が低く、平均拡散率（MD）が高いという逆相関および正相関が認められました。FAの低下とMDの増加は、SLFの神経線維の損傷と脱髄を示唆しており、ADにおける認知機能低下、特に実行機能障害と関連する主要な連合線維が脆弱になっていることを示唆します。SLFは前頭葉、頭頂葉、側頭葉を連結する重要な連合線維であり、認知機能、特に言語、注意、実行機能に深く関与しています。興味深いことに、ADにおいては皮質容量がSLFの白質健全性と有意な関連を示さなかった一方で、皮質タウ蓄積とSLFの微細構造変化が強く関連していました。これは、ADにおける皮質タウ病変が、接続された連合線維の健全性に直接的または間接的に影響を与えている可能性を示唆しています。
白質経路の健全性と臨床症状の関連
本研究の重要な知見として、タウ病変だけではなく、白質経路の健全性が臨床症状と密接に関連していることが示されました。PSPでは、DRTTの微細構造の完全性と前頭葉の容量が、地域的なflorzolotau(18F)の取り込み単独よりも、運動機能障害（PSPRS総運動スコア）と強く関連していました。特に、眼球運動、四肢運動、歩行/姿勢不安定性の障害といったPSPの主要な運動症状は、DRTTの平均拡散率（MD）の増加や前頭葉容量の減少と強く結びついていました。さらに探索的経路分析により、視床下部におけるflorzolotau(18F)の取り込みが、DRTTの微細構造の変化と前頭葉容量を介して、間接的に運動機能障害と関連していることが示唆されました。この経路の構成は、皮質優位型のPSP対象者を除外したサブグループと、全PSPコホートとで若干異なることが観察されましたが、いずれの場合も白質経路の損傷が重要な中間段階として機能している可能性が示唆されています。ADにおいては、Braak III/IV領域における皮質タウ取り込みが、上縦束（SLF）のMDとBraak III/IV皮質容量を介して、実行機能と間接的に関連していることが示されました。これらの結果は、白質の健全性が、分子レベルの病変と最終的な臨床アウトカムを結びつける「中間基質」として極めて重要であることを強調しています。したがって、白質経路の維持を目的とした新たな治療戦略が、これらの神経変性疾患の進行を遅らせる上で有効である可能性が示唆されます。
研究の意義と今後の展望
この研究は、進行性核上性麻痺（PSP）とアルツハイマー病（AD）におけるタウ関連神経変性の病態生理を理解する上で重要な貢献をします。最も主要な知見は、両疾患がflorzolotau(18F)の取り込みに関連して、白質経路に異なる「脆弱性パターン」を示すことです。PSPでは、皮質下および脳幹のタウ蓄積が、歯状核赤核視床路（DRTT）の微細構造と運動機能障害に強く関連しており、ADでは、皮質タウ蓄積が上縦束（SLF）の微細構造、皮質容量、および認知機能と関連していました。これらの結果は、タウ関連神経変性がネットワークベースのフレームワークで理解されるべきであり、疾患特異的な構造的連結性がタウ病理の空間的伝播と臨床的表現を規定するという考えを支持します。そして、白質の健全性が、分子病理学的な変化と臨床アウトカムを結びつける重要な中間基質であるということを強調するものです。
PSPにおけるタウ関連白質損傷のメカニズムとしては、サブコルチカル核の神経細胞損傷に続発するウォラー変性や、タウ関連の軸索輸送障害、オリゴデンドロサイト機能不全などが考えられます。ADでは主に連合線維が関与するのに対し、PSPでは投射線維が影響を受けるという違いは、4Rタウオパチー（PSP）とアミロイド関連の3R/4R混合タウオパチー（AD）間の生物学的差異を反映している可能性があります。
これらの発見は、現在のタウ標的療法がPSPに対して限定的な効果しか示していない現状を踏まえ、白質の健全性を維持することを目的とした代替アプローチの可能性を示唆しています。今後の研究では、軸索輸送、髄鞘保存、または炎症を標的とする神経保護戦略が疾患の進行を遅らせるかどうかを検討する必要があります。また、PSPにおけるDRTTの健全性の変化が疾患進行の早期バイオマーカーとして機能するかどうかを判断するために、縦断的な画像研究が不可欠です。
研究の強みと限界
本研究にはいくつかの強みがあります。まず、タウPETとDTIに基づくトラクトグラフィを組み合わせた多角的アプローチは、タウ病変と解剖学的に連結された白質経路の関係を詳細に調べることができました。特に、ROIベースのトラクトグラフィは、アトラスのみのアプローチと比較して解剖学的特異性を高めています。また、共変量を調整した単変量解析に加えて、部分正準相関分析や探索的経路分析を用いることで、タウ病変、白質微細構造、脳容量、臨床症状間の複雑な統計的関連を明らかにしました。
しかし、いくつかの限界も存在します。florzolotau(18F)トレーサーは、脈絡叢や一部の深部灰白質、中脳、髄膜、白質に非特異的な結合が報告されており、特にPSP病変と重なる領域ではPET信号の解釈に注意が必要です。研究者らは、PET所見をトラクト特異的な拡散指標や臨床的関連と合わせて解釈することで、病理組織学的な確認とまではせずとも、慎重な分析を行っています。また、横断的な研究デザインであるため、タウの伝播の方向性、時間的順序、あるいは因果関係についての結論を出すことはできません。これらの限界を踏まえ、将来的には縦断研究や病理学的検証がさらに求められます。
結論
本研究は、進行性核上性麻痺（PSP）とアルツハイマー病（AD）が、地域的なflorzolotau(18F)取り込みに関連して、白質経路に明確な疾患特異的脆弱性パターンを示すことを明らかにしました。PSPでは、皮質下および脳幹のタウ蓄積が歯状核赤核視床路（DRTT）の微細構造と運動機能障害に密接に関連していました。一方、ADでは、皮質タウ蓄積が上縦束（SLF）の微細構造、皮質容量、そして認知機能と関連していました。これらの知見は、タウ関連神経変性がネットワークベースのフレームワークで理解されるべきであり、疾患特異的な構造的連結性がタウ病理の空間的伝播と臨床的表現を規定するという考えを支持します。そして、白質の健全性が、分子病理学的な変化と臨床アウトカムを結びつける重要な中間基質であるということを強調するものです。この研究成果は、PSPとADという異なるタウオパチーに対する、より個別化された診断や治療戦略の開発に向けた基礎となるでしょう。
用語集
- 進行性核上性麻痺 (PSP): 大脳基底核や脳幹など、脳の特定の部位に変性が見られる神経疾患で、運動機能障害や姿勢の不安定性、認知機能の低下を特徴とします。
- アルツハイマー病 (AD): 認知機能の進行性の低下を特徴とする神経変性疾患で、脳内のアミロイドベータやタウタンパク質の異常蓄積が原因とされます。
- タウタンパク質: 神経細胞内に存在するタンパク質の一種で、神経細胞の骨格を形成する微小管の安定化に重要な役割を果たしますが、異常な蓄積が神経変性疾患を引き起こすことがあります。
- florzolotau(18F) PET: 陽電子放出断層撮影（PET）と呼ばれる画像診断法で、タウタンパク質の蓄積を検出するために用いられる放射性薬剤（トレーサー）florzolotau(18F)を使用します。
- 白質 (White Matter, WM): 脳や脊髄の神経線維（軸索）が集まった部分で、異なる脳領域間の情報伝達を担っています。
- 拡散MRI (Diffusion MRI, DTI): 水分子の拡散運動を画像化することで、白質の微細構造や神経線維の方向性を評価するMRIの一種です。
- トラクトグラフィ: 拡散MRIデータを用いて、脳内の特定の神経線維の経路を3Dで再構築する技術です。
- 歯状核赤核視床路 (DRTT): 脳幹から大脳皮質へと情報を伝える投射線維の一つで、運動の協調性に関与しています。
- 上縦束 (SLF): 大脳皮質の異なる領域（前頭葉、頭頂葉、側頭葉）を結びつける連合線維の一つで、認知機能、特に実行機能に関与しています。
- SUVR (Standardized Uptake Value Ratio): PET画像解析で用いられる指標で、特定の脳領域におけるトレーサーの取り込みを基準領域の取り込みで割ることで、相対的なトレーサーの集積度合いを数値化したものです。
- 分数異方性 (Fractional Anisotropy, FA): 拡散MRIの指標の一つで、水分子の拡散が特定の方向に偏っている度合いを示します。神経線維が整然と並んでいるほど値が高く、白質の健全性の指標となります。
- 平均拡散率 (Mean Diffusivity, MD): 拡散MRIの指標の一つで、水分子がどれだけ自由に拡散できるかを示します。神経組織の損傷や細胞密度の低下がある場合に値が高くなる傾向があります。
- 軸方向拡散率 (Axial Diffusivity, AxD): 拡散MRIの指標の一つで、神経線維の軸に沿った水分子の拡散の速さを示します。軸索の損傷と関連があるとされます。
- 放射状拡散率 (Radial Diffusivity, RD): 拡散MRIの指標の一つで、神経線維の軸に垂直な方向への水分子の拡散の速さを示します。髄鞘の損傷と関連があるとされます。
- ウォラー変性: 神経細胞体が損傷した結果、その軸索が変性・分解していく現象です。
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