転移性去勢抵抗性前立腺がんに対する[177Lu]Lu/[225Ac]Ac-PSMAタンデムRLT：有効性と治療反応予測因子

August 12, 2026 · 論文解説

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解説対象論文: Refining the clinical utility of [177Lu]Lu/[225Ac]Ac-PSMA tandem RLT in patients with metastatic castration resistant prostate cancer
European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging｜被引用数: 5（2026年8月12日時点）

進行した転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）は治療が難しい疾患ですが、近年、PSMAを標的とした放射性リガンド療法（RLT）が注目されています。特に、ルテチウム177とアクチニウム225を組み合わせた「タンデムRLT」は、より効果的な治療として期待されています。本研究は、このタンデムRLTの有効性と安全性、そして治療への反応を予測する因子を特定し、個別化された治療選択を支援することを目指しました。

研究サマリー（FINER & PICO）

Feasible実施可能性	mCRPC対象者23名という単一施設での後方視的研究であり、実施可能であった。
Ethical倫理面	倫理委員会の承認とヘルシンキ宣言に準拠し、対象者の同意を得て実施された。
Interesting面白さ	ルテチウム177/アクチニウム225タンデムRLTの有効性と安全性、および治療反応の予測因子を特定することは、臨床的に高い関心がある。
Novel新規性	タンデムRLTの反応予測因子を、特に[177Lu]Lu-PSMA RLT単独療法からの進行対象者で初めて調査した。
Relevant切実さ	進行したmCRPC対象者の治療選択と個別化医療に新たな情報を提供し、臨床的有用性を高める。
Measurable測定可能性	部分奏効（PSA減少50%以上またはPETベースの反応）および安全性（CTCAE v5.0）を測定可能な明確なエンドポイントとして設定した。
Modifiable派生・改善	治療前PETによるPSMA発現評価によって、個別化された治療計画を立て、治療成果を改善する可能性がある。
Structured文章構造	目的、方法、結果、考察が明確に記述された後方視的単一施設研究。
PICO / PECO対象・介入・比較・結果	P (転移性去勢抵抗性前立腺がん対象者), I ([177Lu]Lu/[225Ac]Ac-PSMAタンデムRLT), C (なし、ベースラインデータと比較), O (有効性、安全性、治療反応予測因子)。

はじめに：難治性前立腺がん治療の現状と新たな光

どうも、Beyond the Pixelです。転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）は、進行すると治療選択肢が限られ、専門家にとって大きな課題となる疾患です。近年、前立腺特異的膜抗原（PSMA）を標的とした放射性リガンド療法（RLT）が有望な治療法として注目を集めています。特に、ベータ線を放出するルテチウム177を用いた[177Lu]Lu-PSMA RLTはすでに実用化されていますが、その治療反応は対象者間で異なり、部分奏効（PSA値が50%以上減少）に至るのは約46%であり、全生存期間も限られているという課題があります。これらの課題に対し、アルファ線を放出するアクチニウム225を用いた標的アルファ療法が提案されています。アルファ線は、より高い線エネルギー付与（LET）と短い組織透過距離を持つため、細胞に対する高い細胞毒性が期待されます。ルテチウム177とアクチニウム225を組み合わせた「タンデムRLT」は、両方の放射性核種の特性を相補的に活用することで、安全性と有効性を両立できる可能性があります。これまでの初期臨床試験では、[177Lu]Lu-PSMA RLT単独療法で進行した対象者においても、タンデムRLTが有望な奏効率を示すことが報告されています。しかし、タンデムRLTにおいても治療反応は対象者によって異なり、治療成果を最適化するためには、治療反応を予測する指標の特定が不可欠です。

[177Lu]Lu/[225Ac]Ac-PSMAタンデムRLTとは？

本研究は、転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）の対象者に対してルテチウム177/アクチニウム225 PSMAタンデム放射性リガンド療法（[177Lu]Lu/[225Ac]Ac-PSMA tandem RLT）の有効性と安全性を評価することを目的としています。さらに、個別化された対象者選択を支援するために、治療反応を予測する臨床的および画像ベースの因子を特定することも目指されました。この研究では、治療開始前に全身の腫瘍セグメンテーション（PET/CT画像上での腫瘍病変の領域特定）と標準的な臨床検査値が取得されました。主要評価項目は部分奏効（PR）で、これは前立腺特異抗原（PSA）が50%以上減少するか、またはPSMA PET/CTに基づく画像上の反応評価基準（RECIP 1.0）に従ってPETベースの反応があった場合と定義されました。安全性評価には、有害事象共通用語規準（CTCAE）バージョン5に基づく腎臓および血液学的副作用が含まれました。過去の研究では[177Lu]Lu-PSMA RLT単独療法における反応予測因子が数多く検討されており、治療前PSMA標的PET/CTで評価されるPSMA発現量が最も強力で一貫したアウトカム予測因子であることが示されています。しかし、タンデムRLT、特に[177Lu]Lu-PSMA RLT単独療法で進行した対象者におけるPSMA発現の有用性は、これまでのところ不明でした。そのため、本研究は、[177Lu]Lu/[225Ac]Ac-PSMAタンデムRLTを受けるmCRPC対象者において、治療反応の臨床的および画像ベースの予測因子を特定し、個別化された治療計画を支援する予測因子を確立することを目指しました。

研究デザインと対象者

本研究は、後方視的に実施された単一施設研究であり、[177Lu]Lu/[225Ac]Ac-PSMAタンデムRLTを受ける予定のmCRPC対象者23名が登録されました。対象者の平均年齢は74歳でした。全員が根治的前立腺摘除術、放射線療法、アンドロゲン除去療法、次世代ホルモン剤など、複数の先行治療後に疾患が進行していました。ほとんどの対象者がこれまでに化学療法や[177Lu]Lu-PSMA RLTを受けていました。タンデムRLTの開始に先立ち、すべての対象者はフッ素-18（[18F]F）-PSMA-1007を用いた陽電子放出断層撮影/コンピュータ断層撮影（PET/CT）を受けました。この検査では、[18F]F-PSMA-1007を投与後1時間で、頭頂部から大腿中央部までの全身画像を撮影しました。画像解析は専門のソフトウェアを用いて行われ、治療前[18F]F-PSMA-1007 PET/CTで確認された病変は、標準化摂取値（SUV）閾値4を用いて手動でセグメンテーションされました。各病変について、最大SUV（SUVmax）、平均SUV（SUVmean）、PSMA腫瘍容積（PSMA-TV）、および総病変PSMA量（TL-PSMA、SUVmean × PSMA-TVと定義）が算出されました。最終的に、対象者ごとの解析のために、平均SUVmax、平均SUVmean、合計PSMA-TV、および合計TL-PSMAが計算されました。

治療の有効性と安全性

[177Lu]Lu/[225Ac]Ac-PSMAタンデムRLTは、概ね良好に忍容されました。2サイクルのタンデムRLT後、11名（48%）の対象者が部分奏効（PR）を達成しました。中央値として、PSAは−12.35%の減少、PET/CTによるPSMA-TVは−28.14%の減少がみられました。複合的な生化学的および画像上の反応に基づくと、9名（39%）が疾患進行、3名（13%）が安定疾患、そして11名（48%）が部分奏効を示しました。治療中、腎機能（eGFR）は平均75±20ml/min/1.73m²から最低64±24ml/min/1.73m²へと有意に低下しました（P=0.0018）。しかし、治療終了後の最終追跡調査では、eGFRは70±23ml/min/1.73m²まで部分的に回復しました（最低値と比較してP=0.049）。

**Figure 1.** Fig. 1 Chronic Kidney Disease (CKD) under Lutetium-177/Actin ium-225 prostate-specific membrane antigen tandem radioligand therapy ([177Lu]Lu/[225Ac]Ac-PSMA tandem RLT).(A) Violin plot illustrating the baseline estimated glomerular filtration rate (eGFR), its lowest value (nadir) during tandem-RLT and its value at last avail able follow-up after treatment termination. (B) Sankey diagram show ing the distribution of CKD grades, classified following common解説: この図は、[177Lu]Lu/[225Ac]Ac-PSMAタンデム放射性リガンド療法を受けた転移性去勢抵抗性前立腺がんの対象者における慢性腎臓病（CKD）の評価を示しています。Aは治療前、治療中の最低値（ナディア）、治療終了後の腎機能（eGFR）の変化をバイオリンプロットで示し、BはCTCAEに基づくCKDのグレード分布を治療前、治療中、治療終了後でサンキー図で示しています。

ヘモグロビン（Hb）も平均10.6±1.9g/dlから最低9.4±1.7g/dlへと有意に低下しました（P=0.0001）。しかし、治療終了後はHb値は安定していました（最低値と比較してP=0.35）。

**Figure 2.** Fig. 2 Anemia under Lutetium-177/Actinium-225 prostate-specific membrane antigen tandem-radioligand therapy ([177Lu]Lu/[225Ac]Ac- PSMA tandem RLT).(A) Violin plot illustrating the baseline hemoglo bin (Hb), its lowest value (nadir) during tandem-RLT and its value at last available follow-up after treatment termination. (B) Sankey diagram showing the distribution of Anemia grades, classified follow**解説:** この図は、[177Lu]Lu/[225Ac]Ac-PSMAタンデム放射性リガンド療法を受けた転移性去勢抵抗性前立腺がんの対象者における貧血の評価を示しています。Aは治療前、治療中の最低値（ナディア）、治療終了後のヘモグロビン（Hb）値の変化をバイオリンプロットで示し、BはCTCAEに基づく貧血のグレード分布を治療前、治療中、治療終了後でサンキー図で示しています。

白血球数（WBC）も平均6.4±2.8×10⁶/µlから最低4.8±2.2×10⁶/µlへと有意に低下しましたが（P<0.0001）、治療終了後には回復しました（最低値と比較してP=0.0015）。

**Figure 3.** Fig. 3 Leukocytopenia under Lutetium-177/Actinium-225 prostate- specific membrane antigen tandem-radioligand therapy ([177Lu]Lu/ [225Ac]Ac-PSMA tandem-RLT).(A) Violin plot illustrating the base line white blood cell count (WBC), its lowest value (nadir) during tandem-RLT and its value at last available follow-up after treatment termination. (B) Sankey diagram showing the distribution of leukocy**解説:** この図は、[177Lu]Lu/[225Ac]Ac-PSMAタンデム放射性リガンド療法を受けた転移性去勢抵抗性前立腺がんの対象者における白血球減少症の評価を示しています。Aは治療前、治療中の最低値（ナディア）、治療終了後の白血球数（WBC）の変化をバイオリンプロットで示し、BはCTCAEに基づく白血球減少症のグレード分布を治療前、治療中、治療終了後でサンキー図で示しています。

血小板数も平均244±80×10⁶/µlから最低191±60×10⁶/µlへと有意に低下しましたが（P<0.0001）、治療終了後には安定していました（最低値と比較してP=0.07）。

**Figure 4.** Fig. 4 Thrombocytopenia under Lutetium-177/Actinium-225 prostate- specific membrane antigen tandem-radioligand therapy ([177Lu]Lu/ [225Ac]Ac-PSMA tandem RLT).(A) Violin plot illustrating the base line platelets count, its lowest value (nadir) during tandem-RLT and its value at last available follow-up after treatment termination. (B) Sankey diagram showing the distribution of thrombocytopenia grades,**解説:** この図は、[177Lu]Lu/[225Ac]Ac-PSMAタンデム放射性リガンド療法を受けた転移性去勢抵抗性前立腺がんの対象者における血小板減少症の評価を示しています。Aは治療前、治療中の最低値（ナディア）、治療終了後の血小板数の変化をバイオリンプロットで示し、BはCTCAEに基づく血小板減少症のグレード分布を治療前、治療中、治療終了後でサンキー図で示しています。

臨床的に関連する有害事象としては、CTCAEグレード3の慢性腎臓病が2名（9%）、グレード3の貧血が5名（22%）に発生しましたが、これらすべての対象者はタンデムRLT開始前から腎機能または骨髄機能の障害を抱えていました。グレード3の白血球減少症や血小板減少症は発生せず、グレード4または5の事象も報告されませんでした。その他の臨床症状として、口内乾燥症が18名、疼痛が15名、疲労が11名に報告されました。食欲不振や吐き気はそれぞれ6名と比較的稀でした。なお、これらの症状、特に疲労と疼痛は、治療開始前からすでに報告されていることが多かったとされています。

**Table 2.** Table 2 Number of symptoms before and during [177Lu]Lu/[225Ac]Ac- PSMA tandem RLT Symptoms Before treatment During treatment Xerostomia 4 18 Loss of appetite 2 6 Nausea 1 6 Fatigue 9 11 Pain 11 15解説: この表は、[177Lu]Lu/[225Ac]Ac-PSMAタンデム放射性リガンド療法を受ける対象者の治療前と治療中の症状の数を比較しています。口内乾燥症、食欲不振、吐き気、疲労、痛みの5つの症状について、治療前と治療中の発生数が示されています。

この研究は、複数サイクルのタンデムRLTにおける持続的な安全性が初めて観察されたことを示唆しており、単一サイクルに限定されていたこれまでの研究とは異なる点です。本研究の結果は、この二重放射線治療アプローチが、ターゲットアルファ療法およびベータ療法に伴う強力な治療効果を維持しつつ、良好な安全性プロファイルを提供する可能性を示唆しています。

PET画像による治療反応の予測

治療前のPET画像におけるPSMA発現が、治療反応を予測する上で重要な因子であることが示されました。Cox回帰分析の結果（

**Table 3.** Table 3 Cox regression analysis for time to partial response Variable Haz ard Ratio解説: この表は、[177Lu]Lu/[225Ac]Ac-PSMAタンデム放射性リガンド療法に対する部分奏効までの時間を予測するためのCox回帰分析の結果を示しています。ヘモグロビン、白血球数、血小板数、eGFRなどの臨床パラメーターと、SUVmax、SUVmean、PSMA-TV、TL-PSMAなどのPET由来パラメーターのハザード比、95%信頼区間、P値が記載されており、SUVmean、PSMA-TV、TL-PSMAが有意な予測因子であることが示されています。

）、平均標準化摂取値（SUVmean）が高いほど、より早期かつ頻繁な部分奏効（PR）と有意に関連していることが示され、ハザード比（HR）は1.34（95%信頼区間1.01–1.77; P=0.042）でした。PSMA腫瘍容積（PSMA-TV）（P=0.036）と総病変PSMA量（TL-PSMA）（P=0.041）も有意な予測因子として現れましたが、最大SUV（SUVmax）は有意には達しませんでした（P=0.057）。対照的に、ヘモグロビンや肝酵素値といった臨床パラメーターは、いずれも治療反応の予測値を示しませんでした。このことは、タンデムRLTの対象者選択において、日常的な臨床パラメーターよりも分子イメージングが有益な付加価値を持つことを強調しています。ROC曲線から導き出されたカットオフ値（閾値）を用いて評価すると、高いSUVmeanを示す対象者の86%（7名中6名）がPRに達したのに対し、低いSUVmeanの対象者では31%（16名中5名）に留まりました。これらの結果と一致して、Kaplan-Meier解析でも、SUVmeanは早期かつ頻繁な反応を示す対象者と、遅延または非反応を示す対象者とを明確に区別することが示されました（P=0.0003）。

**Figure 5.** Fig. 5 Kaplan-Meier Analysis for Partial Response. Higher SUVmean (P=0.0003; A), higher SUVmax (P=0.0038;B) and lower PSMA-TV (P=0.023; C) were significantly associated with earlier and more frequent partial response. TL-PSMA (P=0.081; D) did not reach significance解説: この図は、[177Lu]Lu/[225Ac]Ac-PSMAタンデム放射性リガンド療法に対する部分奏効のハザード比を評価するためのKaplan-Meier解析の結果を示しています。SUVmeanが高い（P=0.0003; A）、SUVmaxが高い（P=0.0038; B）、PSMA-TVが低い（P=0.023; C）場合に、より早期かつ頻繁な部分奏効が有意に関連していることが示されています。TL-PSMA（P=0.081; D）は有意な関連には達しませんでした。

さらに、高いSUVmax（P=0.0038）と低いPSMA-TV（P=0.023）も良好な治療結果と関連していました。TL-PSMAも有意な傾向を示しました（P=0.081）。これは、治療前のPETにおけるPSMA発現が治療反応を予測するバイオマーカーとして機能し、タンデムRLTの臨床的有用性を高める個別化された対象者選択を支援することを示しています。例えば、事前に高いPSMA発現が確認された対象者では、たった1サイクルの[177Lu]Lu/[225Ac]Ac-PSMAタンデムRLT後に生化学的およびPETベースの反応が達成された代表的な症例が示されています。この対象者は、治療前のPETで高いPSMA発現（SUVmeanがROC由来のカットオフ値8.54を上回る）を示し、広範囲にわたる腫瘍負荷にもかかわらず、グレード3の有害事象を経験することなく治療後に顕著な部分奏効を得ました。

**Figure 6.** Fig. 6 Representative case response to Lutetium-177/Actinium-225 prostate-specific membrane antigen tandem-radioligand therapy ([177Lu]Lu/[225Ac]Ac-PSMA tandem RLT).Baseline 18F-PSMA-1007 PET/CT with maximum intensity projection (MIP, D), computed tomography (CT, A), positron emission tomography (PET, B) and fused PET/CT (C). This patient exhibited high PSMA-expression on pretherapeutic PET, notably in the thoracic spine and rips. The Stan dardized uptake value (SUVmean) was above the receiver-operating characteristics derived threshold of 8.54. After only one cycle of解説: この図は、[177Lu]Lu/[225Ac]Ac-PSMAタンデム放射性リガンド療法に対する代表的な症例の反応を示しています。ベースライン時と1サイクル治療後の18F-PSMA-1007 PET/CT画像（MIP、CT、PET、PET/CT融合画像）を提示し、治療前の高いPSMA発現が治療後に顕著な生化学的および画像上の部分奏効に繋がったことを示しています。

考察と今後の展望

本研究で提示された結果は、進行したmCRPC対象者における[177Lu]Lu/[225Ac]Ac-PSMAタンデムRLTの大きな治療可能性を強調しています。アルファ線を放出するアクチニウム225とベータ線を放出するルテチウム177を併用することで、高い有効性と安全性を伴う相乗的な治療効果が得られると考えられます。これは、先行研究において、[225Ac]Ac-PSMA RLT単独療法が、[177Lu]Lu-PSMA RLT後に進行した対象者においても有望な有効性を示したものの、アルファ線の強力な放射線は腎機能障害や血液学的有害事象の発生率増加という毒性の増大を伴うという課題があった点を補完するものです。また、高い線エネルギー付与は組織透過距離が限定されるため、腫瘍が大きく塊状になっている場合には効果が低下する可能性も指摘されていました。タンデムRLTはこれらの限界に対処するために提案されたアプローチであり、我々の研究結果は、複数サイクルにわたるタンデムRLTの持続的な安全性が初めて観察されたという点で重要です。単一療法と比較したタンデムRLTの安全性プロファイルは有望であり、将来のプロスペクティブなランダム化比較試験で、単独療法（ベータ線療法）に対するタンデムRLTの安全性と有効性の比較が望まれます。また、最近ではテルビウム-161を用いたPSMA RLTや鉛-212を用いたPSMA RLTも注目されており、これらの新しいアプローチと比較したタンデムRLTの有効性評価も今後の研究課題となるでしょう。さらに、本研究は、治療前[18F]F-PSMA-1007 PET/CTによって評価されるPSMA発現が治療反応の予測因子となることを強調しています。具体的には、ベースラインPETにおける高いSUVmeanが、より早期かつ頻繁な治療反応と有意に関連していました。これらの知見は、タンデムRLTの臨床的有用性をさらに高めるために、画像ベースのバイオマーカーを統合することの重要性を示唆しています。本研究にはいくつかの限界があります。まず、登録された対象者の数が比較的少なく、我々の知見はより大規模なコホートでの検証が必要です。また、後方視的単一施設研究のデザインは、対象者選択の偏りなどの潜在的なバイアスをもたらす可能性があります。さらに、本研究で示されたPETベースのPSMA発現の予測値は、[18F]F-PSMA-1007 PET/CTにのみ基づいています。これらの知見の一般化可能性を確証するためには、他のPSMA標的PETトレーサー（例：[18F]F-DCFPyLやガリウム-68([68Ga])-PSMA-11）を用いたさらなる検証が必要です。最後に、本解析では部分奏効（PR）を主要評価項目として選択しました。治療終了後の追跡調査の脱落が頻繁であったため、全生存期間を評価することはできませんでした。しかし、過去の研究ではPRが全生存期間の改善と相関することが示されており、PSMA標的RLTにおける早期および長期的な治療結果の両方に対するその妥当性が支持されています。

用語集

PSMA: Prostate-Specific Membrane Antigen（前立腺特異的膜抗原）の略。前立腺がん細胞の表面に多く発現するタンパク質で、放射性リガンド療法の標的となる。
mCRPC: Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer（転移性去勢抵抗性前立腺がん）の略。ホルモン療法が効かなくなり、がんが他の臓器に転移している進行性の前立腺がん。
RLT: Radioligand Therapy（放射性リガンド療法）の略。がん細胞に特異的に結合する薬剤（リガンド）に放射性同位体（ラジオアイソトープ）を結合させ、がん細胞を内部から照射して破壊する治療法。
[177Lu]Lu-PSMA RLT: ルテチウム177を用いたPSMA放射性リガンド療法。ベータ線という種類の放射線を放出するルテチウム177をPSMAに結合させて治療を行う。
[225Ac]Ac-PSMA RLT: アクチニウム225を用いたPSMA放射性リガンド療法。アルファ線という種類の放射線を放出するアクチニウム225をPSMAに結合させて治療を行う。アルファ線はベータ線よりもエネルギーが高く、組織への浸透距離が短い。
タンデムRLT: 複数の放射性同位体（例: ルテチウム177とアクチニウム225）を組み合わせて行う放射性リガンド療法。それぞれの放射線の特性（浸透距離や細胞へのダメージの種類）を活かして相乗効果を狙う。
PET/CT: Positron Emission Tomography/Computed Tomography（陽電子放出断層撮影/X線CT）の略。特定の物質（本研究では[18F]F-PSMA-1007）を体内に投与し、その分布を画像化するPETと、体の構造を画像化するCTを組み合わせた検査。がんの病変を特定したり、薬剤の取り込み具合を評価したりするのに用いられる。
SUVmean: Standardized Uptake Value mean（平均標準化摂取値）の略。PET検査で病変部位に集積した放射性薬剤の平均的な濃度を示す数値。がん細胞におけるPSMA発現量の一つの指標となる。
PSMA-TV: PSMA-Tumor Volume（PSMA腫瘍容積）の略。PET/CT画像上でPSMAを発現している腫瘍の総容積を示す指標。
TL-PSMA: Total Lesion-PSMA（総病変PSMA量）の略。PSMA-TVとSUVmeanを掛け合わせたもので、病変全体のPSMA発現量を総合的に評価する指標。
部分奏効 (PR): Partial Responseの略。治療によってがん病変の大きさが一定以上縮小し、がんマーカーの数値が改善するなど、病状が部分的に改善した状態。
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events（有害事象共通用語規準）の略。医療介入によって生じる有害事象（副作用など）の重症度を統一的に評価するための国際的な規準。